Οφθαλμός και παρανεοπλασματικά σύνδρομα

Η πρώτη περιγραφή, ότι ορισμένοι καρκινικοί όγκοι προκαλούν συμπτώματα στον οργανισμό που δεν σχετίζονται με τη διήθησή τους κατά συνέχεια ιστών ή τυχόν συμπιεστικά φαινόμενα, πραγματοποιήθηκε πάνω από 100 χρόνια πριν. Για πρώτη φορά δόθηκε η ονομασία παρανεοπλασματικά σύνδρομα τη δεκαετία του 1940, χωρίς βέβαια να είναι πλήρως κατανοητός ο μηχανισμός δράσης τους. Το 1976, ο Sawyer και οι συνεργάτες του, περιέγραψαν για πρώτη φορά απώλεια όρασης σε συνδυασμό με εκφύλιση του αμφιβληστροειδούς σε ασθενείς που νοσούσαν από καρκίνο του πνεύμονα και το 1984 χρησιμοποιήθηκε ο όρος παρανεοπλασματική αμφιβληστροειδοπάθεια από τον Klingele και τους συνεργάτες του, για να περιγράψουν την αυτοάνοση αμφιβληστροειδοπάθεια που σχετιζόταν με απομακρυσμένα νεοπλάσματα.

Από τότε ο παθοφυσιολογικός μηχανισμός των συνδρόμων αυτών έχει γίνει πλήρως κατανοητός, με την πλειοψηφία αυτών να συμβαίνει εξαιτίας αυτοάνοσης διασταυρούμενης αντίδρασης από αντιγόνα παραγόμενα από τον πρωτοπαθή όγκο και εναλλακτικά από την έκτοπη παραγωγή ορμονών και αυξητικών παραγόντων, τα οποία δρουν σε απομακρυσμένα όργανα-στόχους. Η συνολική επίπτωση των παρανεοπλασματικών συνδρόμων υπολογίζεται στο 10% των νεοπλασματικών ασθενών, ενώ συχνά αποτελεί την πρώτη εκδήλωση ενός πρωτοπαθούς καρκίνου.

Σύνδρομο CAR (cancer-associated retinopathy)

Το σύνδρομο CAR σχετίζεται συχνότερα με μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα, λιγότερο με γυναικολογικούς καρκίνους και του θύμου αδένα, ενώ σπανίως με καρκίνους του εντέρου, του προστάτη, του παγκρέατος και του αίματος. Η θεωρία που σχετίζεται με τον παθογενετικό μηχανισμό του συνδρόμου είναι η παραγωγή αντισωμάτων έναντι της Ρεκοβερίνης (Recoverin), μιας πρωτεΐνης που δεσμεύει το ασβέστιο στους φωτοϋποδοχείς του αμφιβληστροειδούς και ρυθμίζει τη φωσφορυλίωση της ροδοψίνης, με αποτέλεσμα τη δυσλειτουργία τόσο των κωνίων, όσο και των ραβδίων. Γι’ αυτόν τον λόγο, τα κύρια συμπτώματα εκδήλωσης του συνδρόμου είναι οι φωταψίες, η φωτοευαισθησία, η νυκταλωπία, κεντρικά και περιφερικά σκοτώματα και η προοδευτική μείωση της όρασης. Βυθοσκοπικά, παρατηρείται περιφλεβίτιδα, ήπια υαλίτιδα, λέπτυνση αρτηριολίων, εικόνα δίκην αλατοπίπερου, ατροφία οπτικής θηλής. Η διάγνωση τίθεται με ηλεκτροαμφιβληστροειδογράφημα (ERG), στο οποίο παρατηρείται γενικευμένη δυσλειτουργία των ραβδίων και των κωνίων, με σοβαρή μείωση των αποκρίσεων τόσο σε σκοτοπικές αλλά και σε φωτοπικές συνθήκες. Τα οπτικά πεδία αναδεικνύουν κεντρικά ή/και παρακεντρικά τοξοειδή σκοτώματα, ενώ στην OCT παρατηρείται ατροφία της ωχράς κηλίδας, απώλεια της στιβάδας των φωτοϋποδοχέων και υπερανακλαστικότητα της στιβάδας του μελάγχρουν επιθηλίου, εξαιτίας της αυξημένης μεταβολικής του δραστηριότητας (Εικόνα 1). Αν και η πρόγνωση της πορείας της νόσου είναι κακή και ταχεία, εκτός από την αντιμετώπιση της πρωτοπαθούς εστίας, έχει προταθεί η ανοσοκαταστολή με συνδυασμό συστηματικών κορτικοστεροειδών, πλασμαφαίρεσης και ενδοφλέβιας ανοσοσφαιρίνης.

Σύνδρομο MAR (melanoma-associated retinopathy)

Αποτελεί ένα εξαιρετικά σπάνιο σύνδρομο, στο οποίο, σε αντίθεση με το CAR, ο πρωτοπαθής όγκος είναι συνήθως γνωστός. Πρόκειται κυρίως για δερματικό μελάνωμα και πιο σπάνια για οφθαλμικό και μελάνωμα των βλεννογόνων. Όσον αφορά τον παθογενετικό μηχανισμό, ενοχοποιούνται αντισώματα έναντι των διπόλων και των μετασυναπτικών υποδοχέων με αποτέλεσμα τη διακοπή του νευρικού σήματος των ραβδίων. Τα συμπτώματα αφορούν αιφνίδιας έναρξης νυκταλωπία και φωταψίες, αμφοτερόπλευρη απώλεια του περιφερικού οπτικού πεδίου και μικρή μείωση της οπτικής οξύτητας. Η βυθοσκόπηση στα αρχικά στάδια είναι φυσιολογική, ενώ αργότερα παρατηρείται ωχρότητα της οπτικής θηλής, ατροφία του μελάγχρουν επιθηλίου, εικόνα δίκην αλατοπίπερου και υαλίτιδα συνοδευόμενη από αγγειίτιδα. Στα οπτικά πεδία παρατηρούνται τοξοειδή κεντρικά και παράκεντρα σκοτώματα, ενώ στην OCT παρατηρείται λέπτυνση των εσωτερικών στιβάδων του αμφιβληστροειδούς ιδίως της περιωχρικής περιοχής. Στο ηλεκτροαμφιβληστροειδογράφημα παρατηρούνται φυσιολογικά α-κύματα με μείωση των β-κυμάτων, γεγονός που αντικατοπτρίζει τη δυσλειτουργία των διπόλων κυττάρων ή της συναπτικής μετάδοσης των ερεθισμάτων μεταξύ αυτών και των φωτοϋποδοχέων. Η πρόγνωση του συνδρόμου παραμένει επιφυλακτική. Δύο κύριες στρατηγικές ακολουθούνται όσον αφορά την αντιμετώπιση: η ογκομείωση για τον περιορισμό των αντιγόνων που διεγείρουν τα υπεύθυνα αντισώματα και η ανοσοθεραπεία για τον περιορισμό των κυκλοφορούντων αυτών αντισωμάτων.

Bilateral Diffuse Uveal Melanocytic Proliferation (BDUMP)

Πρώτη φορά περιγράφηκε το 1966 από τον Machemer και τους συνεργάτες, σε ασθενή με καρκίνο του παγκρέατος, ενώ ο όρος BDUMP αναφέρθηκε πρώτη φορά το 1982 από τον Barr. Πρόκειται για εξαιρετικά σπάνια νοσολογική οντότητα, για την οποία ενοχοποιείται κυρίως στις γυναίκες ο καρκίνος των γυναικολογικών οργάνων, ενώ στους άνδρες ο καρκίνος του πνεύμονα, του παγκρέατος και του εντέρου. Η διάγνωση του συνδρόμου βασίζεται σε πέντε κύρια χαρακτηριστικά, όπως περιγράφηκαν από τον Gass και τους συνεργάτες του: 1. Πολυεστιακές, στρογγυλές ή οβάλ, υποαμφιβληστροειδικές αλλοιώσεις, 2. Υποφθορίζων μοτίβο στις αρχικές φάσεις της φλουοροαγγειογραφίας, 3. Πάχυνση του ραγοειδούς χιτώνα που οδηγεί σε πολλαπλούς μελανοκυτταρικούς ή μη όγκους, 4. Εξιδρωματική αποκόλληση του αμφιβληστροειδούς και 5 Ταχέως εξελισσόμενος καταρράκτης. Η αντιμετώπιση βασίζεται κυρίως στην αντιμετώπιση του πρωτοπαθούς όγκου.

Paraneoplastic Vitelliform Maculopathy

Ένα ακόμα εξαιρετικά σπάνιο παρανεοπλασματικό σύνδρομο, το οποίο περιγράφεται μόνο σε 20 περιστατικά μέχρι σήμερα. Συνήθως παρατηρείται λίγους μήνες μετά την αρχική διάγνωση καρκίνου του μαστού και δερματικού μελανώματος. Για το σύνδρομο ενοχοποιούνται αντισώματα έναντι του αμφιβληστροειδούς και του μελάγχροου επιθηλίου. Οι ασθενείς συνήθως παρουσιάζουν μεταμορφοψίες, θολή όραση και halos. Κατά τη βυθοσκόπηση παρατηρούνται μία ή περισσότερες κίτρινες-πορτοκαλί λεκιθόμορφες αλλοιώσεις, συνοδευόμενες από εξιδρωματικές αποκολλήσεις του αμφιβληστροειδούς. Στη φλουοροαγγειογραφία παρατηρείται απόκρυψη του υποκείμενου χοριοειδικού φθορισμού και στην OCT παρατηρούνται πολλαπλές ορώδεις αποκολλήσεις, ενώ χρήσιμος είναι ο ορολογικός έλεγχος αυτοαντισωμάτων. Η πρόγνωση της νόσου είναι πολύ πτωχή και συνήθως πραγματοποιείται παρηγορητική χειρουργική αντιμετώπιση, σε συνδυασμό με ακτινοθεραπεία και χημειοθεραπεία.

Οπτικές νευροπάθειες

Περιγράφηκε για πρώτη φορά το 1992 από τον Malik και τους συνεργάτες του, αποδεικνύοντας τον ανοσολογικό μηχανισμό της νόσου ανιχνεύοντας αντισώματα έναντι των νευρικών και των κυττάρων της γλοίας, σε ασθενή με μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα και απότομη απώλεια της όρασής του. Οι ασθενείς αναφέρουν αργά εξελισσόμενη, ανώδυνη, αμφοτερόπλευρη απώλεια της ορασής τους, με την κλασική τριάδα συμπτωμάτων να ορίζεται από τον Cross και τους συνεργάτες του ως: οπτική νευρίτιδα, κύτταρα στο υαλοειδές και διαρροή από τα αγγεία του αμφιβληστροειδούς. Στην φλουοροαγγειογραφία παρατηρείται υπερφθορισμός της οπτικής θηλής και των περιφερικών αγγείων λόγω διαρροής τους, ενώ στα οπτικά πεδία διαπιστώνονται τοξοειδή και altitudinal σκοτώματα με διεύρυνση της τυφλής κηλίδας. Συχνά η οπτική νευροπάθεια συνυπάρχει με άλλα νευρολογικά σημεία όπως αταξία, κινητικές διαταραχές και επιληπτικές κρίσεις. Αν και η πρόγνωση για την όραση είναι συνήθως πτωχή, η πρώιμη διάγνωση αποτελεί το κλειδί για την αντιμετώπιση, καθώς μπορεί να παρατηρηθεί σταθεροποίηση της νόσου, ακόμα και βελτίωσή της.

Polyneuropathy, Organomegaly, Endocrinopathy, Monoclonal Gammopathy, and Skin Changes Syndrome (POEMS)

Αποτελεί μια σπάνια παρανεοπλασματική εκδήλωση προερχόμενη από δυσκρασία των πλασματοκυττάρων, η οποία περιγράφηκε για πρώτη φορά από τον Bardwick και τους συνεργάτες του το 1980. Στους ασθενείς παρατηρείται υψηλός τίτλος ιντερλευκινών και TNF, τα οποία οδηγούν σε υπέρμετρη παραγωγή του VEGF, ο οποίος με τη σειρά του προκαλεί αύξηση της διαπερατότητας των αγγείων της ωχράς και της οπτικής θηλής, καθώς και άλλων ιστών-στόχων. Έτσι, το κύριο οφθαλμολογικό εύρημα της νόσου είναι το οίδημα της οπτικής θηλής, το οποίο είναι συνήθως αμφοτερόπλευρο και ανευρίσκεται στο 64% των ασθενών. Οι ασθενείς είναι συνήθως ασυμπτωματικοί, ενώ μπορούν να παρουσιάσουν θολή όραση και διπλωπία. Η εξέταση οπτικών πεδίων αναδεικνύει διεύρυνση της τυφλής κηλίδας και σκοτώματα. Στην OCT μπορεί να παρατηρηθεί οίδημα της ωχράς κηλίδας, καθώς και αποκόλλησή της. Επιτυχή αποτελέσματα έχει η αντιμετώπιση της δυσκρασίας των πλασματοκυττάρων με τη χρήση της χημειοθεραπείας και της αυτόλογης μεταμόσχευσης, ενώ για τις οφθαλμικές εκδηλώσεις τελεί υπό συζήτηση η χρήση ενδοϋαλοειδικών εγχύσεων anti-VEGF.

Mυασθενικό σύνδρομο Lambert – Eaton (LEMS)

Η παθογένεια του μυασθενικού συνδρόμου Lambert – Eaton είναι παρανεοπλασματική στο 60% των περιπτώσεων και είναι το πιο συχνό παρανεοπλασματικό σύνδρομο. Στο 50% των ασθενών, ο πρωτοπαθής όγκος εντοπίζεται στον πνεύμονα, με δεύτερη συχνότερη εντόπιση τον προστάτη. Η κλασική τριάδα του LEMS αποτελείται από αδυναμία των εγγύς άκρων, συμπτώματα από το αυτόνομο νευρικό σύστημα και απώλεια αντανακλαστικών. Τα πιο συχνά οφθαλμολογικά συμπτώματα είναι η διπλωπία και η βλεφαρόπτωση. Μπορούν επίσης να υπάρχουν και συμπτώματα από το αυτόνομο νευρικό σύστημα όπως ξηροφθαλμία και επηρεασμένα κορικά αντανακλαστικά. Για τις διαταραχές αυτές ενοχοποιούνται τα IgG αντισώματα, τα οποία επηρεάζουν την έκκριση ακετυλοχολίνης από τις τελικές νευρικές συνάψεις. Η διάγνωση της νόσου τίθεται με το ηλεκτρομυογράφημα. Συνήθως τα συμπτώματα ελέγχονται ικανοποιητικά με τη χορήγηση 3,4-διαμινοπυριδίνης, ενώ αν αυτά επιμείνουν συστήνεται η συστηματική χορήγηση πρεδνιζολόνης και αζαθειοπρίνης.

Η τεκμηρίωση και η διαχείριση των παρανεοπλασματικών συνδρόμων απαιτεί τη διεπιστημονική συνεργασία διάφορων ειδικοτήτων, με τον ρόλο του οφθαλμιάτρου να είναι πολύ σημαντικός καθώς πολλοί ασθενείς παρουσιάζονται πρωταρχικά με κάποια οφθαλμολογική εκδήλωση. Δυστυχώς πολλές επιπλοκές είναι πολύ σοβαρές και μη αναστρέψιμες και γι’ αυτό είναι ιδιαίτερης σημασίας η έγκαιρη αναγνώριση και αντιμετώπιση αυτών. Στόχο της θεραπείας αποτελεί πάντα η διατήρηση και η βελτίωση της όρασης, καθώς και η ποιότητα ζωής των ασθενών.