Η διασύνδεση κερατοειδούς άλλαξε ριζικά την πρόγνωση του εξελισσόμενου κερατόκωνου. Όμως καμία επέμβαση δε στερείται ρίσκου: από τη συχνότερα απαντούμενη θολερότητα έως σπάνιες σοβαρές επιπλοκές, η ασφαλής εφαρμογή της απαιτεί κατανόηση του μηχανισμού και προσεκτική επιλογή ασθενών.
Περίληψη
Η διασύνδεση κερατοειδούς (corneal cross-linking, CXL) αποτελεί καθιερωμένη θεραπευτική μέθοδο για την αναστολή της εξέλιξης του κερατόκωνου και άλλων εκτασιών του κερατοειδούς, βασιζόμενη στη φωτοχημική αλληλεπίδραση ριβοφλαβίνης και υπεριώδους ακτινοβολίας τύπου Α. Στην παρούσα ανασκόπηση παρουσιάζονται αρχικά ο μηχανισμός δράσης και τα κύρια θεραπευτικά πρωτόκολλα (κλασικό της Δρέσδης, επιταχυνόμενο, διαεπιθηλιακό, εξατομικευμένο), και στη συνέχεια συνοψίζονται οι κύριες κατηγορίες επιπλοκών της μεθόδου. Παρά το γενικά ευνοϊκό προφίλ ασφάλειας, η διεθνής βιβλιογραφία περιγράφει ένα ευρύ φάσμα πρώιμων και όψιμων επιπλοκών, από συχνές και ήπιες έως σπάνιες αλλά δυνητικά απειλητικές για την όραση καταστάσεις. Παρουσιάζονται, επίσης, οι παράγοντες κινδύνου και οι βασικές αρχές πρόληψης και διαχείρισης των επιπλοκών, με βάση την πρόσφατη διεθνή βιβλιογραφία.
Εισαγωγή
Η εισαγωγή του corneal cross-linking (CXL) αποτελεί μία από τις σημαντικότερες εξελίξεις στη σύγχρονη χειρουργική του κερατοειδούς. Πριν την ανάπτυξη της τεχνικής, οι θεραπευτικές επιλογές για τον εξελισσόμενο κερατόκωνο περιορίζονταν σε γυαλιά, ειδικούς φακούς επαφής και στα προχωρημένα στάδια, σε μεταμόσχευση κερατοειδούς. Η μέθοδος, που εισήγαγαν οι Wollensak και συνεργάτες, με χρήση ριβοφλαβίνης και υπεριώδους ακτινοβολίας τύπου Α, καθιερώθηκε ως η πρώτη θεραπεία που στόχευε στην αναστολή της εξέλιξης της εκτασίας και όχι απλά στη βελτίωση της οπτικής οξύτητας [1]. Η ευρεία εφαρμογή της οδήγησε σε σημαντική μείωση της ανάγκης για διαμπερή κερατοπλαστική, ενώ η βελτίωση των τομογραφικών συστημάτων επέτρεψε την έγκαιρη διάγνωση και θεραπεία σε πρώιμα στάδια της νόσου [2].
Το κλασικό πρωτόκολλο της Δρέσδης παραμένει το πιο μελετημένο, ενώ έχουν αναπτυχθεί εναλλακτικά πρωτόκολλα με στόχο τη μείωση επιπλοκών [3]. Σκοπός της παρούσας ανασκόπησης είναι η συστηματική παρουσίαση του φάσματος επιπλοκών του CXL —από τις συχνές και αναμενόμενες έως τις σπάνιες αλλά σοβαρές— των παραγόντων κινδύνου που τις προδιαθέτουν, και των βασικών αρχών πρόληψης και διαχείρισής τους.
Μηχανισμός Δράσης και Πρωτόκολλα
Το CXL βασίζεται σε μια φωτοχημική αντίδραση μεταξύ της ριβοφλαβίνης (βιταμίνη Β2) και της υπεριώδους ακτινοβολίας τύπου Α (UV-A, μήκος κύματος 365–370nm). Κατά την ακτινοβόληση, η ριβοφλαβίνη ενεργοποιείται φωτοχημικά και παράγει ελεύθερες ρίζες οξυγόνου (reactive oxygen species, ROS), οι οποίες προκαλούν τον σχηματισμό νέων ομοιοπολικών δεσμών μεταξύ των μορίων κολλαγόνου του στρώματος, αυξάνοντας τη βιομηχανική δυσκαμψία του κερατοειδικού ιστού και αναστέλλοντας την προοδευτική παραμόρφωσή του [4]. Το οξυγόνο καταναλώνεται γρήγορα κατά την ακτινοβόληση και η ταχεία εξάντλησή του αποτελεί τον κύριο περιοριστικό παράγοντα της αποτελεσματικότητας, ιδίως σε πρωτόκολλα υψηλής έντασης [5]. Η ριβοφλαβίνη λειτουργεί παράλληλα και ως «οπτικό φίλτρο» που προστατεύει τις οπίσθιες δομές του οφθαλμού από τη φωτοτοξική βλάβη, ενώ η ίδια αντίδραση έχει και αντιμικροβιακή δράση που αξιοποιείται θεραπευτικά στη λοιμώδη κερατίτιδα (PACK-CXL) [6].
Το κλασικό πρωτόκολλο της Δρέσδης (Wollensak, Spoerl, Seiler) περιλαμβάνει αφαίρεση του επιθηλίου, εμβάπτιση με ριβοφλαβίνη 0,1% για 30 λεπτά και ακτινοβόληση UV-A 3 mW/cm2 για 30 λεπτά (5,4 J/cm2 συνολικά) και παραμένει το πιο τεκμηριωμένο [7]. Παραλλαγές όπως το επιταχυνόμενο (accelerated) και το διακοπτόμενο (pulsed) πρωτόκολλο αυξάνουν την ένταση ή εφαρμόζουν διαλείπουσα ακτινοβόληση αντίστοιχα, με στόχο μικρότερο χρόνο θεραπείας και καλύτερη διαχείριση του οξυγόνου, αν και η ισοδυναμία τους με το κλασικό πρωτόκολλο σε υψηλές εντάσεις παραμένει αμφιλεγόμενη [8]. Το διεπιθηλιακό (epi-on) πρωτόκολλο διατηρεί το επιθήλιο για λιγότερες επιπλοκές, με το κόστος μειωμένης διείσδυσης ριβοφλαβίνης και, συνήθως, μικρότερης αποτελεσματικότητας σε σχέση με το κλασικό epi-off πρωτόκολλο [3].
Αξιοσημείωτη ελληνική συμβολή αποτελούν το Athens protocol (Kanellopoulos), που συνδυάζει topography-guided PRK με CXL [9], και το Cretan protocol (Kymionis), που χρησιμοποιεί διεπιθηλιακή φωτοθεραπευτική κερατεκτομή αντί μηχανικής αφαίρεσης επιθηλίου πριν τη CXL [9]· και τα δύο ενέπνευσαν διεθνώς ανάλογες συνδυαστικές τεχνικές «CXL-Plus» [10]. Νεότερα εξατομικευμένα (customized) πρωτόκολλα προσαρμόζουν το προφίλ ακτινοβόλησης βάσει τοπογραφίας/παχυμετρίας [11].
Εικόνα 1. Μοριακός μηχανισμός δράσης της CXL: φωτοδιέγερση ριβοφλαβίνης, φωτοδυναμική αντίδραση τύπου II με παραγωγή singlet oxygen, οξείδωση πλευρικών αλυσίδων κολλαγόνου και σχηματισμός νέων ομοιοπολικών δεσμών.
Πίνακας 1. Βασικά χαρακτηριστικά κύριων πρωτοκόλλων.
Ταξινόμηση Επιπλοκών
Οι επιπλοκές του CXL ταξινομούνται συνήθως είτε με βάση τον χρόνο εμφάνισης (πρώιμες έναντι όψιμων), είτε ως άμεσες (σχετιζόμενες με την ίδια την τεχνική) και έμμεσες (σχετιζόμενες με τη μετεγχειρητική φροντίδα, π.χ. χρήση θεραπευτικού φακού επαφής, υγιεινή ασθενούς, συνυπάρχουσα νόσος οφθαλμικής επιφάνειας) [12].
Πίνακας 2. Ταξινόμηση επιπλοκών με βάση τον χρόνο εμφάνισης.
Πίνακας 3. Βασικές κατηγορίες επιπλοκών με ενδεικτικά ποσοστά συχνότητας από τη βιβλιογραφία.
*Τα ποσοστά συχνότητας ποικίλλουν σημαντικά μεταξύ μελετών λόγω διαφορών στον πληθυσμό, στο πρωτόκολλο CXL και στον ορισμό της επιπλοκής.
Επιμέρους Επιπλοκές
Θολερότητα Στρώματος (Corneal Haze)
Η θολερότητα αποτελεί την πιο συχνή απάντηση του ιστού στο CXL, με ποσοστά εμφάνισης που αναφέρονται από 10% έως 90% ανάλογα με τη μελέτη και τη μέθοδο εκτίμησης [13]. Πρόκειται συνήθως για παροδική, υποεπιθηλιακή θολερότητα του πρόσθιου στρώματος, η οποία οφείλεται πιθανώς σε αυξημένο οίδημα και ενεργοποίηση κερατινοκυττάρων, κορυφώνεται περίπου στις 4–6 εβδομάδες και συνήθως υποχωρεί σημαντικά εντός 6–12 μηνών [14]. Σε αμερικανική μελέτη παρακολούθησης με ανάλυση Scheimpflug και βιομικροσκοπική εκτίμηση, πάνω από το 90% των οφθαλμών παρουσίασε κλινικά εμφανή στρωματική θολερότητα στην εξέταση με σχισμοειδή λυχνία μετά το CXL [15]. Σε σπανιότερες περιπτώσεις η θολερότητα παραμένει μόνιμη και μπορεί να εξελιχθεί σε μόνιμη ουλή στρώματος, με κλινική σημασία ιδίως όταν εντοπίζεται στον οπτικό άξονα [2]. Σε ασθενείς που υποβλήθηκαν σε ταυτόχρονη φωτοδιαθλαστική κερατεκτομή (PRK) και CXL έχει περιγραφεί επίσης μια ιδιαίτερη μορφή οπίσθιας γραμμικής θολερότητας στρώματος, η οποία με την πάροδο του χρόνου γίνεται λιγότερο πυκνή και μετατοπίζεται προοδευτικά προς το πρόσθιο στρώμα [16].
Εικόνα 2. Βιομικροσκοπική εικόνα θολερότητας στρώματος μετά CXL. Πηγή: Hafezi F. Unexpected Corneal Responses to CXL. CRSToday. Jan 2016 (https://crstoday.com/articles/2016-jan/unexpected-corneal-responses-to-cxl).
Καθυστερημένη Επιθηλιοποίηση
Σε μεγάλη τουρκική σειρά 2.025 οφθαλμών που υποβλήθηκαν σε επιταχυνόμενο CXL, η καθυστερημένη επανεπιθηλιοποίηση παρατηρήθηκε στο 1,8% των περιπτώσεων, ενώ θολερότητα και απώλεια όρασης ≥2 σειρών Snellen σημειώθηκαν στο 9,1% και 2,4% αντίστοιχα [17]. Η παράταση του επιθηλιακού ελλείμματος αυξάνει σημαντικά τον κίνδυνο δευτερογενούς λοίμωξης, ιδίως σε ασθενείς με προϋπάρχουσα νόσο οφθαλμικής επιφάνειας ή εαρινή επιπεφυκίτιδα [2].
Άσηπτες Διηθήσεις (Sterile Infiltrates)
Οι άσηπτες διηθήσεις αντιπροσωπεύουν μια ανοσολογικής αιτιολογίας αντίδραση, η οποία πρέπει να διαφοροδιαγιγνώσκεται προσεκτικά από τη λοιμώδη κερατίτιδα, καθώς η θεραπευτική προσέγγιση διαφέρει σημαντικά [18]. Σε αναδρομική ανάλυση 543 περιπτώσεων CXL, άσηπτες διηθήσεις παρατηρήθηκαν σε 0,7% των ασθενών· αυξημένη κυρτότητα κερατοειδούς (>60D) και μειωμένη παχυμετρία (<425μm) έχουν προταθεί ως πιθανοί παράγοντες κινδύνου. Η φλεγμονώδης διήθηση άφησε ουλές στο κερατοειδικό στρώμα σε δύο ασθενείς, με χρόνο επούλωσης του κερατοειδούς που κυμαινόταν από 4 έως 12 εβδομάδες· με in vivo συνεστιακή μικροσκοπία (IVCM), παρατηρήθηκαν στρογγυλά φλεγμονώδη κύτταρα και κύτταρα Langerhans στο επιθήλιο και στη μεμβράνη του Bowman στο σημείο της διήθησης [19]. Σε όλες τις περιπτώσεις σημειώθηκε πλήρης υποχώρηση με τοπικά αντιβιοτικά και κορτικοστεροειδή, με καλή τελική όραση. Άσηπτες διηθήσεις έχουν περιγραφεί επίσης σε παιδιατρικούς ασθενείς με κερατόκωνο και συνυπάρχουσα εαρινή επιπεφυκίτιδα [2], υπογραμμίζοντας τον ρόλο της ατοπίας ως προδιαθεσικού παράγοντα.
Εικόνα 3. Άσηπτη διήθηση έναντι λοιμώδους κερατίτιδας, κρίσιμη για τη διαφοροδιάγνωση.
Λοιμώδης Κερατίτιδα
Η λοιμώδης κερατίτιδα αποτελεί τη σοβαρότερη και πλέον μελετημένη επιπλοκή του CXL, αν και η συνολική επίπτωσή της παραμένει χαμηλή. Συστηματική ανασκόπηση 26 δημοσιεύσεων κατέληξε ότι η συνολική συχνότητα λοίμωξης μετά από epi-off CXL είναι χαμηλή, με τη χρήση θεραπευτικού φακού επαφής και πρώιμη χορήγηση κορτικοστεροειδών πριν την πλήρη επιθηλιοποίηση να σχετίζονται με αυξημένο κίνδυνο [20]. Αναδρομική σειρά περιπτώσεων από νοσοκομειακό κέντρο στο Σύδνεϋ της Αυστραλίας ανέδειξε επίπτωση λοιμώδους κερατίτιδας σχετιζόμενης με τη διαδικασία, με κύριο παθογόνο τον Staphylococcus aureus [21], ενώ ινδική σειρά 2.350 ασθενών ανέδειξε ιδιαίτερα χαμηλή επίπτωση (0,17%), με περιπτώσεις λοίμωξης από ανθεκτικό στη μοξιφλοξασίνη Staphylococcus aureus σε ασθενείς υπό μακροχρόνια κορτικοστεροειδική αγωγή για χρόνιες αλλεργικές παθήσεις [22].
Πέραν των βακτηριακών αιτίων, έχουν περιγραφεί περιπτώσεις ερπητικής κερατίτιδας μετά από CXL [23], καθώς και μυκητιασικές λοιμώξεις που οδήγησαν σε ουλή κερατοειδούς σε γερμανική αναδρομική σειρά [24]. Παιδιατρική σειρά 532 οφθαλμών ανέδειξε ισχυρή συσχέτιση μικροβιακής κερατίτιδας με συνυπάρχουσα εαρινή επιπεφυκίτιδα (57,1% των περιπτώσεων) [25].
Μεμονωμένες αναφορές περιπτώσεων έχουν συμβάλει σημαντικά στην κατανόηση των παραγόντων κινδύνου: περιγράφηκε κερατίτιδα από Pseudomonas aeruginosa που εκδηλώθηκε μόλις μία ημέρα μετά από CXL, σε σχέση με το επιθηλιακό έλλειμμα, τη χρήση θεραπευτικού φακού επαφής και τα πρώιμα τοπικά κορτικοστεροειδή [26], ενώ έχει αναφερθεί επίσης περίπτωση κερατίτιδας από Acanthamoeba με διάτρηση σε ασθενή υπό θεραπευτικό φακό επαφής μετά από CXL [27]. Τέτοιες αναφορές υπογραμμίζουν ότι ο συνδυασμός επιθηλιακού ελλείμματος, φακού επαφής και πρώιμης ανοσοκατασταλτικής αγωγής αποτελεί το κρίσιμο τρίπτυχο παραγόντων κινδύνου για σοβαρή λοίμωξη, ανεξαρτήτως συγκεκριμένου παθογόνου.
Ενδοθηλιακή Βλάβη / Τοξικότητα
Η ενδοθηλιακή βλάβη αποτελεί σπάνια αλλά σοβαρή επιπλοκή, σχετιζόμενη με υπερβολική διείσδυση υπεριώδους ακτινοβολίας στο ενδοθήλιο, ιδίως σε κερατοειδείς με ελάχιστο πάχος στρώματος κάτω από το όριο ασφαλείας των 400μm [28],[29]. Συστηματική ανασκόπηση και μετα-ανάλυση τυχαιοποιημένων δοκιμών epi-on έναντι epi-off CXL κατέγραψε την απώλεια ενδοθηλιακών κυττάρων ως βασικό δείκτη ασφάλειας, χωρίς πάντα στατιστικά σημαντική διαφορά μεταξύ τεχνικών [30]. Έχουν επίσης περιγραφεί σπάνιες περιπτώσεις οξείας ιδιοπαθούς ενδοθηλιίτιδας και μόνιμου κερατοειδικού οιδήματος μετά CXL [31].
Επανενεργοποίηση Έρπητα (HSV Reactivation)
Η UV-A ακτινοβολία και το χειρουργικό τραύμα μπορούν να ενεργοποιήσουν λανθάνουσα λοίμωξη από τον ιό του απλού έρπητα, με αποτέλεσμα ερπητική κερατίτιδα μετεγχειρητικά [23], αρχικά περιγραφείσα σε ασθενή χωρίς ιστορικό ερπητικής νόσου [32]. Το ιστορικό οφθαλμικού έρπητα θεωρείται σχετική αντένδειξη και απαιτεί προφυλακτική αντιική αγωγή όταν το CXL κρίνεται απαραίτητο.
Στρωματική Τήξη και Διάτρηση
Πρόκειται για πολύ σπάνια αλλά δυνητικά καταστροφική επιπλοκή. Έχει περιγραφεί περίπτωση οξείας φλεγμονώδους αντίδρασης την επόμενη ημέρα από CXL με το πρωτόκολλο της Δρέσδης, με σταδιακή επιδείνωση που οδήγησε σε δεσκεμετοκήλη και τελικά διάτρηση, παρά την εντατική θεραπεία [33]. Η έγκαιρη αναγνώριση και η άμεση παρέμβαση είναι κρίσιμες για την αποφυγή απώλειας του οφθαλμού.
Εικόνα 4. Κλινική εικόνα στρωματικής τήξης με απειλούμενη διάτρηση κερατοειδούς.
Περιφερική Ελκωτική Κερατίτιδα (PUK)
Σε αναδρομική μελέτη 771 οφθαλμών, 11 οφθαλμοί (1,4%) από 8 ασθενείς ανέπτυξαν όψιμη περιφερική ελκωτική κερατίτιδα, με ή χωρίς άσηπτες διηθήσεις, μεταξύ 3 μηνών και 6 ετών μετά CXL [2]. Τέσσερις από τους ασθενείς αυτούς είχαν υποκείμενα φλεγμονώδη ή αυτοάνοσα νοσήματα, τα οποία πιθανώς αποτελούν προδιαθεσικό παράγοντα. Η θεραπεία με τοπικά κορτικοστεροειδή οδήγησε σε υποχώρηση των συμπτωμάτων εντός 1–2 εβδομάδων [2]. Αξίζει επίσης να σημειωθεί ότι η CXL μπορεί να αλληλεπιδράσει με προηγηθέν LASIK, καθώς έχει περιγραφεί διάχυτη διαστρωματική κερατίτιδα (DLK) στην παλιά επιφάνεια διεπαφής (interface) του κρημνού (flap) όταν εφαρμόζεται CXL για τη σταθεροποίηση μετά-LASIK εκτασίας [34].
Η όψιμη εμφάνιση της PUK ενισχύεται και από μεμονωμένη αναφορά περίπτωσης όψιμης περιφερικής ελκωτικής κερατίτιδας μετά CXL, στην οποία τα συμπτώματα εκδηλώθηκαν με σημαντική χρονική καθυστέρηση από την αρχική επέμβαση [35], ενώ άσηπτη κερατίτιδα έχει περιγραφεί και σε παιδιατρικό ασθενή μετά CXL, υπογραμμίζοντας ότι η επιπλοκή αυτή δεν περιορίζεται στον ενήλικο πληθυσμό [36]. Η ετερογενής αυτή κλινική εικόνα —από πρώιμα άσηπτες διηθήσεις έως όψιμη PUK ετών μετά τη θεραπεία— καταδεικνύει την ανάγκη μακροχρόνιας παρακολούθησης ασθενών με υποκείμενη φλεγμονώδη προδιάθεση.
Αστοχία Θεραπείας και Εξέλιξη της Νόσου
Μεγάλη πρόσφατη ανάλυση του αμερικανικού καταγραφικού συστήματος IRIS, που συμπεριέλαβε 11.731 οφθαλμούς από 8.568 ασθενείς (2016–2022), ανέδειξε συνολικό ποσοστό αστοχίας 1,3% σε μέση παρακολούθηση 21,8 μηνών (0,6% στο 1 έτος, 2,0% στα 3 έτη, 4,5% στα 5 έτη), με τον όρο “αστοχία” να ορίζεται ως επανάληψη του CXL ή κατάληξη σε κερατοπλαστική [37]. Η ηλικία κάτω των 18 ετών σχετιζόταν με σχεδόν διπλάσιο κίνδυνο αστοχίας σε σχέση με ασθενείς άνω των 40 ετών [37]. Παρόμοια ευρήματα ανέδειξε αναδρομική μελέτη 230 οφθαλμών, όπου το ποσοστό επιτυχίας στους 36 μήνες ήταν 92,5% για το πρότυπο πρωτόκολλο και 86,4% για το επιταχυνόμενο, με το υψηλό προεγχειρητικό Kmax και τη συνύπαρξη ατοπίας ως ανεξάρτητους προγνωστικούς παράγοντες εξέλιξης [38].
Υπερβολική Επιπέδωση Κερατοειδούς
Συγχρόνως, έχει περιγραφεί προοδευτική, μη αναμενόμενη επιπέδωση του κερατοειδούς μετά από CXL, η οποία υπερβαίνει κατά πολύ τη συνήθη θεραπευτική απόκριση. Σε αναδρομική σειρά 548 οφθαλμών με παρακολούθηση 1–10 έτη, έντονη επιπέδωση ≥5D στο Kmax τεκμηριώθηκε στο 7,85% του πληθυσμού [39], ενώ σε ξεχωριστή σειρά περιπτώσεων η επιπέδωση παρέμεινε προοδευτική για πάνω από 10 χρόνια μετά την επέμβαση, με επίπτωση 6,7% στους ασθενείς με πλήρη μακροχρόνια παρακολούθηση· οι συγγραφείς προτείνουν ότι αυτή η συνεχιζόμενη μακροχρόνια επιπέδωση θα πρέπει να αναγνωρίζεται ως όψιμη επιπλοκή του CXL και όχι απλώς ως ευνοϊκή υπερβολική θεραπευτική ανταπόκριση [40]. Η κλινική σημασία της υπερβολικής επιπέδωσης έγκειται στην πιθανή πρόκληση ανώμαλου αστιγματισμού και σημαντικής υπερμετρωπικής μετατόπισης, η οποία ενίοτε προσλαμβάνει έκταση τέτοια ώστε να καθίσταται μη λειτουργική για τις απαιτήσεις της καθημερινής ζωής του ασθενούς.
Παράγοντες Κινδύνου
Η αναγνώριση των παραγόντων κινδύνου πριν την επέμβαση είναι κρίσιμη για την πρόληψη επιπλοκών και την κατάλληλη επιλογή τεχνικής (π.χ. epi-on έναντι epi-off, ή τροποποιημένα πρωτόκολλα για λεπτούς κερατοειδείς).
Πίνακας 4. Κύριοι παράγοντες κινδύνου που αναφέρονται στη βιβλιογραφία.
Αρχές Πρόληψης και Διαχείρισης
Η πρόληψη των επιπλοκών του CXL βασίζεται καταρχάς στην αυστηρή τήρηση κριτηρίων ένταξης (ελάχιστο παχυμετρικό όριο, αξιολόγηση οφθαλμικής επιφάνειας) πριν την επέμβαση, σε συνδυασμό με σχολαστική άσηπτη τεχνική και προσεκτική και υπό παρακολούθηση χορήγηση κορτικοστεροειδών πριν την πλήρη επιθηλιοποίηση όταν χρησιμοποιείται θεραπευτικός φακός επαφής. Εξίσου σημαντική είναι η εξατομικευμένη επιλογή πρωτοκόλλου —epi-on για ατοπικούς/παιδιατρικούς ασθενείς ή λεπτούς κερατοειδείς, με αποδεκτό συμβιβασμό στην αποτελεσματικότητα— καθώς και η έγκαιρη αναγνώριση και διαφοροδιάγνωση άσηπτων διηθήσεων από λοιμώδη κερατίτιδα, με χαμηλό ουδό για καλλιέργεια σε ύποπτες περιπτώσεις. Σε ασθενείς με ιστορικό οφθαλμικού έρπητα συνιστάται προφυλακτική αντιική αγωγή, ενώ σε όσους έχουν αυτοάνοσα ή φλεγμονώδη νοσήματα απαιτείται ιδιαίτερη προσοχή λόγω αυξημένου κινδύνου όψιμης περιφερικής ελκωτικής κερατίτιδας. Τέλος, η στενή μετεγχειρητική παρακολούθηση είναι κρίσιμη ιδίως τις πρώτες ημέρες, καθώς η πλειονότητα των λοιμώξεων εκδηλώνεται εντός της πρώτης εβδομάδας.
Συμπεράσματα
Το CXL παραμένει αποτελεσματική και ασφαλής θεραπευτική επιλογή για την αναστολή της εξέλιξης του κερατόκωνου και άλλων εκτασιών του κερατοειδούς. Ωστόσο, ο κλινικός γιατρός οφείλει να γνωρίζει το πλήρες φάσμα των πιθανών επιπλοκών προκειμένου να βελτιστοποιεί την προεγχειρητική επιλογή ασθενών, την τεχνική εφαρμογής και τη μετεγχειρητική παρακολούθηση. Η αναγνώριση παραγόντων κινδύνου, όπως ο λεπτός και κυρτός κερατοειδής, η ατοπία, τα αυτοάνοσα νοσήματα και η νεαρή ηλικία, επιτρέπει την εξατομίκευση της θεραπευτικής προσέγγισης και τη μείωση της συχνότητας ανεπιθύμητων συμβαμάτων.
Βιβλιογραφία
- Naranjo A, Manche EE. A comprehensive review on corneal crosslinking. Taiwan J Ophthalmol. 2024;14(1):44-49.
- Agarwal R, Jain P, Arora R. Complications of corneal collagen cross-linking. Indian J Ophthalmol. 2022;70(5):1466-1474.
- Cifariello F, Minicucci M, Di Renzo F, Di Taranto D, Coclite G, Zaccaria S, et al. Epi-off versus epi-on corneal collagen cross-linking in keratoconus patients: a comparative study through 2-year follow-up. J Ophthalmol. 2018;2018:4947983.
- Chan TCY, Tsui RWY, Chow VWS, Lam JKM, Wong VWY, Wan KH. Accelerated corneal collagen cross-linking in progressive keratoconus: five-year results and predictors of visual and topographic outcomes. Indian J Ophthalmol. 2022;70(8):2930-2935.
- Hill J, Liu C, Deardorff P, Tavakol B, Eddington W, Thompson V, et al. Optimization of oxygen dynamics, UV-A delivery, and drug formulation for accelerated epi-on corneal crosslinking. Curr Eye Res. 2020;45(4):450-458.
- Hafezi F, Kling S, Hafezi NL, Aydemir ME, Lu NJ, Hillen M, et al. Corneal cross-linking. Prog Retin Eye Res. 2025;104:101322.
- Nordin BA. Comparative efficacy and safety of conventional Dresden, transepithelial, and accelerated corneal collagen cross-linking protocols for progressive keratoconus: a systematic review. Cureus. 2026;18(2):e102911.
- Sachdev GS, Sachdev M. Recent advances in corneal collagen cross-linking. Indian J Ophthalmol. 2017;65(9):787-796.
- Papachristoforou N, Ueno A, Ledwos K, Bartus J, Nowinska A, Karska-Bas-ta I. A review of keratoconus cross-linking treatment methods. J Clin Med. 2025;14(5):1702.
- Beers A. CXL Plus: the latest nomograms. Review of Ophthalmology. 2026 Mar 10.
- Caruso C, Epstein RL, Troiano P, Napolitano F, Scarinci F, Costagliola C. Topopachimetric accelerated epi-on cross-linking compared to the Dresden protocol using riboflavin with vitamin E TPGS: results of a 2-year randomized study. J Clin Med. 2021;10(17):3799.
- Dhawan S, Rao K, Natrajan S. Complications of corneal collagen cross-linking. J Ophthalmol. 2011;2011:869015.
- Vohra V, Tuteja S, Gurnani B, Chawla H. Collagen cross linking for keratoconus. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2026. PMID: 32965942. Bookshelf ID: NBK562271.
- Hersh PS, et al. Managing cross-linking complications. Review of Ophthalmology. 2024.
- Greenstein SA, Fry KL, Bhatt J, Hersh PS. Natural history of corneal haze after collagen crosslinking for keratoconus and corneal ectasia: Scheimpflug and biomicroscopic analysis. J Cataract Refract Surg. 2010;36(12):2105-2114.
- Kymionis GD, Portaliou DM, Diakonis VF, Kontadakis GA, Krasia MS, Papadiamantis AG, Coskunseven E, Pallikaris AI. Posterior linear stromal haze formation after simultaneous photorefractive keratectomy followed by corneal collagen cross-linking. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2010;51(10):5030-5033.
- Çakmak S, Sucu ME, Yildirim Y, Yildiz BK, Kirgiz A, Bektasoglu DL, et al. Complications of accelerated corneal collagen cross-linking: review of 2025 eyes. Int Ophthalmol. 2020;40(12):3269-3277.
- Korkmaz I, Palamar M. Complications of corneal crosslinking: what can go wrong? Surv Ophthalmol. 2026 Feb 24:S0039-6257(26)00023-8. PMID: 41747838.
- Krok M, Wrόblewska-Czajka E, Kokot J, Micinska A, Wylegala E, Dobrowolski D. Retrospective analysis of sterile corneal infiltrates in patients with keratoconus after cross-linking procedure. J Clin Med. 2022;11(3):585.
- Murchison CE, Petroll WM, Robertson DM. Infectious keratitis after corneal cross-linking: a systematic review. J Cataract Refract Surg. 2021;47(8):1075-1080.
- Khoo P, Cabrera-Aguas M, Watson SL. Microbial keratitis after corneal collagen cross-linking for corneal ectasia. Asia Pac J Ophthalmol (Phila). 2021;10(4):355-359.
- Shetty R, Kaweri L, Nuijts RMMA, Nagaraja H, Arora V, Kumar RS. Profile of microbial keratitis after corneal collagen cross-linking. Biomed Res Int. 2014;2014:340509.
- Yuksel N, Bilgihan K, Hondur AM. Herpetic keratitis after corneal collagen cross-linking with riboflavin and ultraviolet-A for progressive keratoconus. Int Ophthalmol. 2011;31(6):513-515.
- Taneri S, Oehler S. [Complications after corneal cross-linking]. Klin Monbl Augenheilkd. 2015;232(1):51-60. German.
- Maharana PK, Sahay P, Sujeeth M, Singhal D, Rathi A, Titiyal JS, et al. Microbial keratitis after accelerated corneal collagen cross-linking in keratoconus. Cornea. 2018;37(2):162-167.
- Sharma N, Maharana P, Singh G, Titiyal JS. Pseudomonas keratitis after collagen crosslinking for keratoconus: case report and review of literature. J Cataract Refract Surg. 2010;36(3):517-520.
- Rama P, Di Matteo F, Matuska S, Paganoni G, Spinelli A. Acanthamoeba keratitis with perforation after corneal crosslinking and bandage contact lens use. J Cataract Refract Surg. 2009;35(4):788-791.
- Spoerl E, Hoyer A, Pillunat LE, Raiskup F. Corneal cross-linking and safety issues. Open Ophthalmol J. 2011;5:14-16.
- Kymionis GD, Portaliou DM, Diakonis VF, Kounis GA, Panagopoulou SI, Grentzelos MA. Corneal collagen cross-linking with riboflavin and ultraviolet-A irradiation in patients with thin corneas. Am J Ophthalmol. 2012;153(1):24-28.
- Borchert GA, Kandel H, Watson SL. Epithelium-on versus epithelium-off corneal collagen crosslinking for keratoconus: a systematic review and meta-analysis. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol. 2024;262(6):1683-1692.
- Sharma A, Nottage JM, Mirchia K, Sharma R, Mohan K, Nirankari VS. Persistent corneal edema after collagen cross-linking for keratoconus. Am J Ophthalmol. 2012;154(6):922-926.
- Kymionis GD, Portaliou DM, Bouzoukis DI, Suh LH, Pallikaris AI, Markomanolakis M, Yoo SH. Herpetic keratitis with iritis after corneal crosslinking with riboflavin and ultraviolet A for keratoconus. J Cataract Refract Surg. 2007;33(11):1982-1984.
- Labiris G, Kaloghianni E, Koukoula S, Zissimopoulos A, Kozobolis VP. Corneal melting after collagen cross-linking for keratoconus: a case report. J Med Case Rep. 2011;5:152.
- Kymionis GD, Bouzoukis DI, Diakonis VF, Portaliou DM, Pallikaris AI, Yoo SH. Diffuse lamellar keratitis after corneal crosslinking in a patient with post-laser in situ keratomileusis corneal ectasia. J Cataract Refract Surg. 2007;33(12):2135-2137.
- Chanbour W, Mokdad I, Mouhajer A, Jarade E. Late-onset sterile peripheral ulcerative keratitis post-corneal collagen crosslinking. Cornea. 2019;38(3):338-343.
- Arora R, Jain P, Gupta D, Goyal JL. Sterile keratitis after corneal collagen crosslinking in a child. Cont Lens Anterior Eye. 2012;35(5):233-235.
- Hwang B, Acharya B, Tomaiuolo M, Zhang Q, Chang CY, Rapuano CJ, et al; IRIS Registry Analytic Center Consortium. Rates and risk factors for failure after corneal collagen crosslinking for keratoconus: an IRIS Registry analysis. Cornea. 2025 Sep 25 (online ahead of print).
- Lenk J, Herber R, Oswald C, Spoerl E, Pillunat LE, Raiskup F. Risk factors for progression of keratoconus and failure rate after corneal cross-linking. J Refract Surg. 2021;37(12):816-823.
- Padmanabhan P, Belin MW, Padmanaban V, Sudhir RR. Extreme corneal flattening following collagen crosslinking for progressive keratoconus. Eur J Ophthalmol. 2021;31(4):1546-1552.
- Noor IH, Seiler TG, Noor K, Seiler T. Continued long-term flattening after corneal cross-linking for keratoconus. J Refract Surg. 2018;34(8):567-570.
