Η μακροχρόνια θεραπεία του γλαυκώματος υπονομεύεται καίρια από τη νόσο της οφθαλμικής επιφάνειας που σχετίζεται με την τοξικότητα των συντηρητικών. Συνεπώς στο μέλλον η φαρμακευτική αγωγή του γλαυκώματος πρέπει να είναι 100% χωρίς συντηρητικά.
Το γλαύκωμα ήταν γνωστό στην ιατρική από την αρχαιότητα και περιγράφεται στα γραπτά του Ιπποκράτη με τον όρο «γλαύκωσις», μια σοβαρή νόσο που επηρεάζει άτομα μεγάλης ηλικίας και καταλήγει σε τύφλωση1. Σήμερα, περισσότερα από 80 εκατομμύρια άτομα πάσχουν από γλαύκωμα, με τον αριθμό αυτό να υπολογίζεται ότι θα φτάσει τα 111,8 εκατομμύρια μέχρι το 20402. Το 1851, ο Heinrich Mueller έγινε ο πρώτος οφθαλμίατρος που παρατήρησε και περιέγραψε την κατάπτωση του οπτικού δίσκου, την οποία απέδωσε στην αυξημένη πίεση του υαλοειδούς που ενεργεί στο έλασμα και το αναγκάζει να υποχωρήσει3. Στη συνέχεια μια σειρά διεθνώς καταξιωμένων οφθαλμιάτρων, οι Cornelius Donders, Albrecht von Graefe, Eduard Jaeger και Adolf Weber, βοήθησαν στη θεμελίωση των αρχών διάγνωσης και θεραπείας του γλαυκώματος. Συγκεκριμένα, ο Albrecht von Graefe ήταν ο πρώτος που αναγνώρισε τη φύση του γλαυκώματος ως παθολογική αύξηση της ενδοφθάλμιας πίεσης (ΕΟΠ) με βλαπτική επίδραση στη λειτουργία του οπτικού νεύρου και του αμφιβληστροειδούς1. Το 1877, ο Adolf Weber χρησιμοποίησε για πρώτη φορά τον τότε ανακαλυφθέντα χολινεργικό παράγοντα πιλοκαρπίνη ως τοπική αγωγή για τη μείωση της ενδοφθάλμιας πίεσης (ΕΟΠ)4. Για πολλές δεκαετίες, η πιλοκαρπίνη παρέμεινε η μοναδική τοπική αντιγλαυκωματική αγωγή. Όταν μάλιστα παρατηρήθηκε μόλυνση των φιαλιδίων με πιλοκαρπίνη κρίθηκε αναγκαίο να προστεθούν στη φόρμουλα των κολλυρίων συντηρητικά για αποφυγή τυχόν μικροβιακής μόλυνσης. Το συντηρητικό χλωριούχο βενζαλκόνιο (benzalkonium chloride, BAK) περιγράφηκε για πρώτη φορά από τον Gerhard Domagk το 1935 και χρησιμοποιήθηκε ως συστατικό σε οφθαλμολογικό σκεύασμα για πρώτη φορά το 1947. Έκτοτε παραμένει με διαφορά το δημοφιλέστερο συντηρητικό σε όλα τα οφθαλμικά κολλύρια5.
Το ΒΑΚ, είναι ένα τεταρτοταγές αμμώνιο που δρα ως απορρυπαντικό, διασπώντας τις λιπιδικές μεμβράνες και μετουσιώνοντας πρωτεΐνες5-7. Σε πειραματικές και κλινικές μελέτες που έγιναν τα τελευταία χρόνια, η χρήση ΒΑΚ έδειξε να προκαλεί φλεγμονή και τοξικότητα στους οφθαλμικούς ιστούς σε συγκεντρώσεις μεταξύ 0,005% και 0,02%6,8. Σημαντική αιτία τοξικότητας διαπιστώθηκε ότι είναι η συσσώρευση του ΒΑΚ λόγω μακροχρόνιας κατακράτησης ΒΑΚ στους ιστούς του κερατοειδούς και του επιπεφυκότα. Μάλιστα μία σταγόνα 30 μL BAK ανιχνεύεται έως και 7 ημέρες μετά την ενστάλαξη. Τα επιστημονικά δεδομένα δείχνουν ότι στην οφθαλμική επιφάνεια το BAK προκαλεί αστάθεια της δακρυϊκής στιβάδας9, απώλεια καλυκοειδών κυττάρων10, πλακώδη μεταπλασία, σταδιακή απόπτωση των κυττάρων του επιπεφυκότα και διάσπαση του επιθηλιακού φραγμού του κερατοειδούς11. Έχει παρατηρηθεί ακόμη προϊούσα βλάβη στα νευρικά κύτταρα του κερατοειδούς12 και πιθανή βλάβη στους εν τω βάθει οφθαλμικούς ιστούς (δίκτυο αποχέτευσης), όπου και συσσωρεύεται σταδιακά.
Είναι γνωστό ότι η χρόνια χρήση φαρμακευτικής αγωγής (ΦΑ), ιδιαίτερα η συνδυασμένη ΦΑ με 3-4 φάρμακα, μπορεί να προκαλέσει δυσανεξία, διαταραχή δακρύων, δυσλειτουργία/φλεγμονή των μεϊβομιανών αδένων, χρόνια φλεγμονή και ίνωση του επιπεφυκότα, επιθηλιακές βλάβες και αλλεργική βλεφαρίτιδα. Η χρόνια φλεγμονή που προκαλείται από τα συντηρητικά, ακόμα και σε υποκλινικό επίπεδο, μπορεί να προκύψει σε κάποιο βαθμό και από τη συσσώρευση των δραστικών ουσιών. Συσχετίζεται με προϊούσα διήθηση φλεγμονωδών κυττάρων και δημιουργία ινώδους ιστού ευρημάτων κλινικά σημαντικών σε περίπτωση μελλοντικής αντιγλαυκωματικής επέμβασης. Κλινικά, η τοξικότητα του BAK στο δίκτυο αποχέτευσης μπορεί να εξηγήσει εν μέρει την προοδευτική απώλεια της υποτονικής αποτελεσματικότητας της ΦΑ με την πάροδο του χρόνου. Επιπρόσθετα, ίσως εξηγεί και την αύξηση του αριθμού των κολλυρίων που απαιτούνται για τον έλεγχο της ΕΟΠ σε ορισμένους ασθενείς13-15. Αξίζει να σημειωθεί ότι σήμερα πάνω από τους μισούς γλαυκωματικούς ασθενείς λαμβάνουν συνδυασμένη ΦΑ με περισσότερα από ένα αντιγλαυκωματικά φάρμακα ώστε να επιτευχθεί η πίεση στόχος16. Όλα τα παραπάνω συμβάλλουν στη δημιουργία ή την επιδείνωση της νόσου οφθαλμικής επιφάνειας που σχετίζεται με την αντιγλαυκωματική αγωγή (Glaucoma therapy- related ocular surface disease, GTR-OSD) στην πλειοψηφία των ασθενών που λαμβάνουν χρόνια αντιγλαυκωματική αγωγή16,18,19-23. Ο όρος αυτός προτάθηκε πρώτη φορά από τους Hollo και συνεργάτες21 για να περιγράψει τη μορφή της νόσου της οφθαλμικής επιφάνειας που προκαλείται από τη χρόνια χρήση αντιγλαυκωματικής ΦΑ με συντηρητικά. Η μορφή αυτή της νόσου της οφθαλμικής επιφάνειας έχει εξελιχθεί προοδευτικά σε ένα από τα καίρια εμπόδια στην προσπάθεια επιτυχούς διαχείρισης της εφόρου ζωής ΦΑ με πολλαπλές αρνητικές συνέπειες να επηρεάζουν δυσμενώς την πρόγνωση του γλαυκώματος7,10,17-24. Επιδημιολογικά δεδομένα έχουν καταδείξει ότι η συχνότητα της νόσου οφθαλμικής επιφάνειας στον γενικό πληθυσμό κυμαίνεται μεταξύ 5% και 30%, ενώ αυξάνεται σημαντικά στο 45-60% σε ασθενείς που πάσχουν από γλαύκωμα. Μάλιστα, στο 78% των γλαυκωματικών ασθενών διαγνωστικές δοκιμασίες καταγράφουν κάποιο βαθμό διαταραχής της δακρυϊκής στιβάδας9,17-19,21.
Τα τελευταία χρόνια έχουν γίνει πολλές αξιόλογες ερευνητικές προσπάθειες να διαπιστωθούν οι αιτίες και οι μηχανισμοί πρόκλησης της νόσου της οφθαλμικής επιφάνειας που σχετίζεται με την αντιγλαυκωματική αγωγή6,21. Τα αποτελέσματα των ερευνών αυτών δείχνουν ως μοναδικό, ή έστω ως τον πιο σημαντικό, αιτιολογικό παράγοντα την χρόνια έκθεση των ασθενών στα συντηρητικά5,6,16,20-22. Πάντα βέβαια θα πρέπει να συνυπολογίζουμε τον ρόλο δύο άλλων παραγόντων που συμβάλλουν: η δραστική ουσία του αντιγλαυκωματικού φαρμάκου και η προϋπάρχουσα κατάσταση της οφθαλμικής επιφάνειας του ασθενούς.
Σήμερα, τα περισσότερα φιαλίδια (άνω του 70%) οφθαλμικών σταγόνων πολλαπλών χρήσεων με συντηρητικά που κυκλοφορούν στο εμπόριο περιέχουν το BAK ως συντηρητικό. Αυτό γιατί τα σκευάσματα με ΒΑΚ είναι πιο οικονομικά, η παραγωγή τους πιο εύκολη και είναι ήδη εγκεκριμένα για χρήση από τους περισσότερους κρατικούς φορείς υγείας. Εναλλακτικές επιλογές με λιγότερο τοξικά συντηρητικά έχουν εισαχθεί παγκοσμίως στη ΦΑ, όπως το purite (οξειδωτικός παράγοντας), το polyquad® (polyquarternium-1, ένα πολυκατιονικό συντηρητικό), το oxyd (παράγωγο υπεροξειδίου) και το SofZia (ένα ιοντικό ρυθμιστικό διάλυμα που εξουδετερώνεται και αδρανοποιείται με τα κατιόντα του δακρυϊκού φιλμ κατά την ενστάλαξη). Ωστόσο, πρέπει να τονιστεί ότι για όλα αυτά τα εναλλακτικά συντηρητικά υπάρχει περιορισμένη τεκμηριωμένη πληροφόρηση και ελάχιστα δεδομένα για τις επιπτώσεις μετά από μακροχρόνια χρήση κολλυρίων με αυτά τα συντηρητικά. Γενικά η χρήση κολλυρίων με εναλλακτικά συντηρητικά εξακολουθεί να προκαλεί παρόμοιες, αν και ηπιότερες, επιβλαβείς επιδράσεις στην οφθαλμική επιφάνεια5,6.
Τα τελευταία 20 χρόνια τα συσσωρευμένα προβλήματα που προκαλεί η εφόρου ζωής ΦΑ με συντηρητικά έχουν δώσει ισχυρό κίνητρο στις φαρμακευτικές εταιρείες για τη δημιουργία και κυκλοφορία κολλυρίων χωρίς συντηρητικά (preservative-free, PF)16,19. Πολλές φαρμακευτικές εταιρίες ανέπτυξαν επιτυχώς και κυκλοφόρησαν στην παγκόσμια και ελληνική αγορά αντιγλαυκωματικά σκευάσματα PF με μορφή μονοδόσεων (πιπέτες μίας χρήσης). Η έρευνα συνεχίζεται με επικέντρωση στη βελτιστοποίηση χορήγησης της PF αγωγής (φιαλίδια PF πολλαπλών δόσεων, στοχευμένη χορήγηση PF φαρμάκων με καρβομερή κ.ά.). Τα τελευταία χρόνια έχουμε πλέον διαθέσιμο ένα αξιόλογο εύρος θεραπευτικών επιλογών PF. Ιστορικά η πρώτη επιλογή PF που δοκιμάστηκε ευρέως με επιτυχία ήταν η αγωγή PF με μορφή μονοδόσεων (πιπέτες). Λόγω του σημαντικά μεγαλύτερου κόστους της αγωγής PF με μορφή μονοδόσεων στις περισσότερες χώρες η αγωγή PF παραμένει επιλογή στη μειοψηφία των ασθενών (20-30%). Το γεγονός αυτό, όπως και η εκτίμηση ότι η επιλογή αυτή είναι λιγότερο φιλική για το περιβάλλον, οδήγησε στην ανάπτυξη τα τελευταία χρόνια τεχνολογιών με φιαλίδια PF πολλαπλών δόσεων. Αυτά τα φιαλίδια PF πολλαπλών χρήσεων διαθέτουν ειδικά φίλτρα που προστατεύουν από μικροβιακή μόλυνση. Αρχικά, ένα σημαντικό πλεονέκτημα των φιαλιδίων PF είναι η οικειότητα των ηλικιωμένων ασθενών με την ενστάλαξη σταγόνων από τα κλασσικά φιαλίδια. Επιπλέον, η χρήση φιαλιδίων πολλαπλών δόσεων μειώνει την πιθανότητα τραυματισμού του κερατοειδούς κάτι που είναι πιθανότερο να συμβεί από το άκρο της πιπέτας μίας χρήσης που και γενικά η χρήση τους απαιτεί μεγαλύτερη δεξιότητα. Τελικά, όμως, το μεγαλύτερο πλεονέκτημα των πολυδοσικών φιαλιδίων PF είναι το σημαντικά μικρότερο κόστος παραγωγής τους κάτι που μελλοντικά μπορεί να καταστήσει την PF ΦΑ παρόμοιου κόστους με τη ΦΑ με συντηρητικά. Το γεγονός αυτό θα βοηθήσει σημαντικά τη μελλοντική στόχευση ΦΑ στον 21ο αιώνα 100% χωρίς συντηρητικά.
Στις μέρες μας, στους περισσότερους ασθενείς η αρχική θεραπεία εκλογής είναι ένα ανάλογο προσταγλανδίνης, λόγω της ανώτερης 24ωρης αποτελεσματικότητάς τους και του ικανοποιητικού προφίλ ανεκτικότητας21. Είναι πολύ θετικό το ότι στην Ελλάδα σήμερα πλέον υπάρχουν σχεδόν όλες οι προσταγλανδίνες διαθέσιμες χωρίς συντηρητικά και το ίδιο συμβαίνει για τα σκευάσματα σε όλες τις κατηγορίες φαρμάκων (με εξαίρεση τους αναστολείς καρβονικής ανυδράσης). Μπορεί άραγε η νόσος της οφθαλμικής επιφάνειας που σχετίζεται με την αντιγλαυκωματική αγωγή να επηρεάσει το αποτέλεσμα μιας μελλοντικής επέμβασης γλαυκώματος; Υπάρχει ισχυρή συσχέτιση μεταξύ συνολικής διάρκειας ΦΑ, ημερήσιου φαρμακευτικού φορτίου (αριθμός φαρμάκων) και του κινδύνου επακόλουθης αποτυχίας της χειρουργικής επέμβασης24-29. Αυτό άρχισε να καταγράφεται ως κίνδυνος ήδη εδώ και 35 χρόνια25 και επιβεβαιώθηκε αργότερα σε σειρά τεκμηριωμένων χειρουργικών μελετών25-29. Όλες οι μελέτες κατέληξαν στο συμπέρασμα ότι η έκθεση στο BAK ήταν ο κύριος παράγοντας κινδύνου αποτυχίας της αντιγλαυκωματικής επέμβασης24-28. Μέχρι στιγμής δεν υπάρχουν επαρκή στοιχεία σχετικά με τις νέες χειρουργικές επεμβάσεις γλαυκώματος (MIGS), αλλά δεδομένου ότι η επιτυχία τους εξαρτάται από την υγεία των ιστών, όπως και στις συμβατικές επεμβάσεις, είναι λογικό να υποθέσουμε ότι η επίδραση του ΒΑΚ στη χειρουργική επιτυχία θα είναι παρόμοιου μεγέθους. Ταυτόχρονα, υπάρχουν δεδομένα ότι είναι εφικτό να βελτιωθεί το χειρουργικό αποτέλεσμα, εάν βελτιωθεί η υγεία της οφθαλμικής επιφάνειας προεγχειρητικά21,28. Καθώς η βλάβη που προκαλείται στην οφθαλμική επιφάνεια από τα συντηρητικά είναι μερικώς αναστρέψιμη, ειδικά πριν από την εμφάνιση της μέτριας έως σοβαρής μορφής της νόσου της οφθαλμικής επιφάνειας και της μη αναστρέψιμης ίνωσης6,29, συνιστάται η προετοιμασία του επιπεφυκότα πριν από τη χειρουργική επέμβαση μεταβαίνοντας σε φάρμακα PF και χρησιμοποιώντας μια προεγχειρητική αντιφλεγμονώδη θεραπεία. Συνιστάται θεραπευτικός κύκλος με τοπικά κορτικοστεροειδή ή τοπική κυκλοσπορίνη 0,1% τουλάχιστον 4 εβδομάδες πριν από τη χειρουργική επέμβαση30-35. Βέβαια, μια μεγαλύτερη περίοδος βελτιστοποίησης της οφθαλμικής επιφάνειας μπορεί να αποδειχθεί ακόμη πιο ευεργετική για το χειρουργικό αποτέλεσμα. Ωστόσο, οι πιθανοί κίνδυνοι από τη χρήση τοπικών στεροειδών (αύξηση της ΕΟΠ) σε ασθενείς με γλαύκωμα θα πρέπει να εξεταστούν προσεκτικά και συνυπολογιστούν34.
Εξαιρετικά ενδιαφέρουσα μελέτη σε 12.454 Γάλλους ασθενείς αξιολόγησε τη συσχέτιση μεταξύ έκθεσης στα συντηρητικά και την πιθανότητα ο ασθενής να υποβληθεί σε αντιγλαυκωματική επέμβαση και έδειξε ότι ο κίνδυνος χειρουργικής επέμβασης ήταν σημαντικά μεγαλύτερος τόσο στην ομάδα «μικτή αγωγή με και χωρίς συντηρητικά», (αναλογία κινδύνου 3,94 [95% CI, 1,54–- 10,05]), όσο ιδιαίτερα στην ομάδα «100% αγωγή με συντηρητικά» (αναλογία κινδύνου 7,97 [95% CI, 3,07–20,67]) σε σύγκριση με την ομάδα «100% PF αγωγή»36. Οι συγγραφείς κατέληξαν ότι αυτό το αποτέλεσμα οφείλεται στη αθροιστική βλάβη που προκαλείται κυρίως από τη ΦΑ με συντηρητικά και σε μικρότερο βαθμό από τα έκδοχα και τα δραστικά συστατικά των φαρμάκων που μειώνουν την ΕΟΠ. Κατά συνέπεια, η διατήρηση της υγείας των οφθαλμικών ιστών παραμένει σημαντική προτεραιότητα στη διά βίου διαχείριση του γλαυκώματος. Αυτό ισχύει ακόμη περισσότερο σε ασθενείς με συνυπάρχουσες παθήσεις, που υπονομεύουν την επιτυχία της ΦΑ (π.χ. ηλικιωμένοι ασθενείς με προϋπάρχουσα νόσο της οφθαλμικής επιφάνειας ή νεότεροι γλαυκωματικοί ασθενείς που θα χρειαστούν πολλές δεκαετίες θεραπείας)37.
Καταλήγοντας, με βάση τα όσα συζητήθηκαν στο παρόν άρθρο, η ΦΑ χωρίς συντηρητικά προσφέρει παρόμοια ασφάλεια και αποτελεσματικότητα, αλλά εξασφαλίζει βελτιωμένη μακροχρόνια ανοχή σε σύγκριση με τη ΦΑ με συντηρητικά (ιδίως το ΒΑΚ). Το όφελος είναι μικρότερο στους ασθενείς υπό μονοθεραπεία και αναλογικά μεγαλύτερο σε ασθενείς που χρησιμοποιούν συνδυασμένη αγωγή με πολλαπλά κολλύρια. Ως γνωστόν η ανεπαρκής συμμόρφωση παραμένει το μεγαλύτερο εμπόδιο στην εφόρου ζωής αγωγή. Η ΦΑ χωρίς συντηρητικά όχι μόνο επιδρά ευεργετικά στη μακροχρόνια συμμόρφωση των ασθενών με γλαύκωμα αλλά βελτιώνει και τη συνολική επιτυχία της ΦΑ. Κατά την άποψη μας η PF αγωγή είναι ένα σημαντικό όπλο στην προσπάθεια βελτιστοποίησης της διαχείρισης των ασθενών με γλαύκωμα. Θεωρούμε ότι πλέον πρέπει να χρησιμοποιείται σε όλους τους γλαυκωματικούς ασθενείς με έμφαση σε όσους πιθανόν χρειαστούν μελλοντικά χειρουργική επέμβαση. Οι εξελίξεις στην τεχνολογία των πολυδοσικών PF φιαλιδίων μειώνει σημαντικά το κόστος ημερήσιας PF αγωγής και μελλοντικά μπορεί να καταστήσει την PF αγωγή αντίστοιχου κόστους με αυτήν της ΦΑ με συντηρητικά.
Συνοψίζοντας, το μέλλον της ΦΑ του γλαυκώματος στον 21ο αιώνα είναι 100% ΦΑ χωρίς συντηρητικά. Αυτό το βήμα σε συνδυασμό με τις πολύ υποσχόμενες προοπτικές στοχευμένης χορήγησης αντιγλαυκωματικών φαρμάκων με καρβομερή και τη χρήση νέων οδών χορήγησης ΦΑ (υπό τον επιπεφυκότα, μέσω δεξαμενών φαρμάκων στον πρόσθιο θάλαμο και μέσω της νανοτεχνολογίας) θα βελτιώσουν σημαντικά την πρόγνωση του γλαυκώματος στο μέλλον.
Βιβλιογραφία
- R. Grewe, “Zur Geschichte des Glaukoms,” Klin. Monatsblätter Für Augenheilkd., vol. 188, no. 02, pp. 167–169, Feb. 1986, doi: 10.1055/s-2008-1050606.
- K. Allison, D. Patel, and O. Alabi, “Epidemiology of Glaucoma: The Past, Present, and Predictions for the Future,” Cureus, Nov. 2020, doi: 10.7759/ cureus.11686.
- I. Marjanovic, “The History of Detecting Glaucomatous Changes in the Optic Disc,” in Glaucoma – Basic and Clinical Aspects, S. Rumelt, Ed., InTech, 2013. doi: 10.5772/52470.
- D. J. A. Schedler, “Drug Discovery: A History (Sneader, Walter),” J. Chem. Educ., vol. 83, no. 2, p. 215, Feb. 2006, doi: 10.1021/ed083p215.1.
- P. D. Freeman and M. Y. Kahook, “Preservatives in topical ophthalmic medications: historical and clinical perspectives,” Expert Rev. Ophthalmol., vol. 4, no. 1, pp. 59–64, Feb. 2009, doi: 10.1586/17469899.4.1.59.
- C. Baudouin, A. Labbé, H. Liang, A. Pauly, and F. Brignole-Baudouin, “Preservatives in eyedrops: The good, the bad and the ugly,” Prog. Retin. Eye Res., vol. 29, no. 4, pp. 312–334, Jul. 2010, doi: 10.1016/j.preteyeres.2010.03.001.
- A. G. P. Konstas and G. Hollό, “Preservative-free tafluprost/timolol fixed combination: a new opportunity in the treatment of glaucoma,” Expert Opin. Pharmacother., vol. 17, no. 9, pp. 1271–1283, Jun. 2016, doi: 10.1080/14656566.2016.1182983.
- F. Brignole-Baudouin et al., “A New Safety Concern for Glaucoma Treatment Demonstrated by Mass Spectrometry Imaging of Benzalkonium Chloride Distribution in the Eye, an Experimental Study in Rabbits,” PLoS ONE, vol. 7, no. 11, p. e50180, Nov. 2012, doi: 10.1371/journal.pone.0050180.
- A. Labbé, O. Terry, E. Brasnu, C. Van Went, and C. Baudouin, “Tear Film Osmolarity in Patients Treated for Glaucoma or Ocular Hypertension,” Cornea, vol. 31, no. 9, pp. 994–999, Sep. 2012, doi: 10.1097/ICO.0b013e31823f8cb6.
- M. Y. Kahook and R. Noecker, “Quantitative analysis of conjunctival goblet cells after chronic application of topical drops,” Adv. Ther., vol. 25, no. 8, pp. 743–751, Aug. 2008, doi: 10.1007/s12325-008-0078-y.
- A. Pauly, M. Meloni, F. Brignole-Baudouin, J.-M. Warnet, and C. Baudouin, “Mul- tiple Endpoint Analysis of the 3D-Reconstituted Corneal Epithelium after Treatment with Benzalkonium Chloride: Early Detection of Toxic Damage,” Investig. Opthalmology Vis. Sci., vol. 50, no. 4, p. 1644, Apr. 2009, doi: 10.1167/ iovs.08-2992.
- G. Martone et al., “An In Vivo Confocal Microscopy Analysis of Effects of Topical Antiglaucoma Therapy With Preservative on Corneal Innervation and Morphology,” Am. J. Ophthalmol., vol. 147, no. 4, pp. 725-735.e1, Apr. 2009, doi: 10.1016/j.ajo.2008.10.019.
- C. Baudouin, A. Denoyer, N. Desbenoit, G. Hamm, and A. Grise, “In vitro and in vivo experimental studies on trabecular meshwork degeneration induced by benzalkonium chloride (an American Ophthalmological Society thesis),” Trans. Am. Ophthalmol. Soc., vol. 110, pp. 40–63, Dec. 2012.
- R. Batra, R. Tailor, and S. Mohamed, “Ocular Surface Disease Exacerbated Glaucoma: Optimizing the Ocular Surface Improves Intraocular Pressure Control,” J. Glaucoma, vol. 23, no. 1, pp. 56–60, Jan. 2014, doi: 10.1097/IJG. 0b013e318264cd68.
- P. Dubrulle et al., “Influence of Treating Ocular Surface Disease on Intraocular Pressure in Glaucoma Patients Intolerant to Their Topical Treatments: A Report of 10 Cases,” J. Glaucoma, vol. 27, no. 12, pp. 1105–1111, Dec. 2018, doi: 0.1097/IJG.0000000000001041.
- A. G. Konstas et al., “Current and emerging fixed combination therapies in glaucoma: a safety and tolerability review,” Expert Opin. Drug Saf., vol. 19, no. 11, pp. 1445–1460, Nov. 2020, doi: 10.1080/14740338.2020.1826928.
- J. P. Craig et al., “TFOS DEWS II Definition and Classification Report,” Ocul. Surf., vol. 15, no. 3, pp. 276–283, Jul. 2017, doi: 10.1016/j.jtos.2017.05.008.
- N. Jaenen, C. Baudouin, P. Pouliquen, G. Manni, A. Figueiredo, and T. Zeyen, “Ocular Symptoms and Signs with Preserved and Preservative-Free Glaucoma Medications,” Eur. J. Ophthalmol., vol. 17, no. 3, pp. 341–349, May 2007, doi: 10.1177/112067210701700311.
- E. W. Leung, F. A. Medeiros, and R. N. Weinreb, “Prevalence of Ocular Surface Disease in Glaucoma Patients,” J. Glaucoma, vol. 17, no. 5, pp. 350–355, Aug. 2008, doi: 10.1097/IJG.0b013e31815c5f4f.
- P. J. Pisella, “Prevalence of ocular symptoms and signs with preserved and preservative free glaucoma medication,” Br. J. Ophthalmol., vol. 86, no. 4, pp. 418–423, Apr. 2002, doi: 10.1136/bjo.86.4.418.
- G. Hollό, A. Katsanos, K. G. Boboridis, M. Irkec, and A. G. P. Konstas, “Preservative-Free Prostaglandin Analogs and Prostaglandin/Timolol Fixed Combinations in the Treatment of Glaucoma: Efficacy, Safety and Potential Advantages,” Drugs, vol. 78, no. 1, pp. 39–64, Jan. 2018, doi: 10.1007/s40265-017-0843-9.
- C. Baudouin et al., “Prevalence and Risk Factors for Ocular Surface Disease among Patients Treated over the Long Term for Glaucoma or Ocular Hypertension,” Eur. J. Ophthalmol., vol. 23, no. 1, pp. 47–54, Jan. 2013, doi: 10.5301/ ejo.5000181.
- G. Hollό, “The side effects of the prostaglandin analogues,” Expert Opin. Drug Saf., vol. 6, no. 1, pp. 45–52, Jan. 2007, doi: 10.1517/14740338.6.1.45.
- C. Boimer and C. M. Birt, “Preservative Exposure and Surgical Outcomes in Glaucoma Patients: The PESO Study,” J. Glaucoma, vol. 22, no. 9, pp. 730–735, Dec. 2013, doi: 10.1097/IJG.0b013e31825af67d.
- M. J. Lavin, “The Influence of Prior Therapy on the Success of Trabeculectomy,” Arch. Ophthalmol., vol. 108, no. 11, p. 1543, Nov. 1990, doi: 0.1001/archopht.1990.01070130045027.
- S. Longstaff, R. P. Wormald, A. Mazover, and R. A. Hitchings, “Glaucoma triple procedures: efficacy of intraocular pressure control and visual outcome,” Ophthalmic Surg., vol. 21, no. 11, pp. 786–793, Nov. 1990.
- M. B. Sherwood, I. Grierson, L. Milgar, and R. A. Hitchings, “Long-term Morpho- logic Effects of Antiglaucoma Drugs on the Conjunctiva and Tenon’s Capsule in Glaucomatous Patients,” Ophthalmology, vol. 96, no. 3, pp. 327–335, Mar. 1989, doi: 10.1016/S0161-6420(89)32888-0.
- D. C. Broadway, “Adverse Effects of Topical Antiglaucoma Medication: II. The Outcome of Filtration Surgery,” Arch. Ophthalmol., vol. 112, no. 11, p. 1446, Nov. 1994, doi: 10.1001/archopht.1994.01090230060021.
- C. Baudouin and Pflugfelder, “Challenges in the clinical measurement of ocular surface disease in glaucoma patients,” Clin. Ophthalmol., p. 1575, Nov. 2011, doi: 10.2147/OPTH.S24410.
- C. Baudouin, J.-P. Nordmann, P. Denis, C. Creuzot-Garcher, C. Allaire, and C. Trinquand, “Efficacy of indomethacin 0.1% and fluorometholone 0.1% on conjunctival inflammation following chronic application of antiglaucomatous drugs,” Graefes Arch. Clin. Exp. Ophthalmol., vol. 240, no. 11, pp. 929–935, Nov. 2002, doi: 10.1007/s00417-002-0581-9.
- D. C. Broadway, “Reversal of Topical Antiglaucoma Medication Effects on the Conjunctiva,” Arch. Ophthalmol., vol. 114, no. 3, p. 262, Mar. 1996, doi: 10.1001/archopht.1996.01100130258004.
- C. Breusegem et al., “Preoperative Nonsteroidal Anti-inflammatory Drug or Steroid and Outcomes after Trabeculectomy,” Ophthalmology, vol. 117, no. 7, pp. 1324–1330, Jul. 2010, doi: 10.1016/j.ophtha.2009.11.038.
- K. Lorenz et al., “Efficacy and safety of preoperative IOP reduction using a preservative-free fixed combination of dorzolamide/timolol eye drops versus oral acetazolamide and dexamethasone eye drops and assessment of the clinical outcome of trabeculectomy in glaucoma,” PloS One, vol. 12, no. 2, p. e0171636, 2017, doi: 10.1371/journal.pone.0171636.
- G. Roberti et al., “Steroid-induced glaucoma: Epidemiology, pathophysiology, and clinical management,” Surv. Ophthalmol., vol. 65, no. 4, pp. 458–472, Jul. 2020, doi: 10.1016/j.survophthal.2020.01.002.
- X. Zhang, S. Vadoothker, W. M. Munir, and O. Saeedi, “Ocular Surface Disease and Glaucoma Medications: A Clinical Approach,” Eye Contact Lens, vol. 45, no. 1, pp. 11–18, Jan. 2019, doi: 10.1097/ICL.0000000000000544.
- C. Chamard, S. Larrieu, C. Baudouin, A. Bron, M. Villain, and V. Daien, “Preservative-free versus preserved glaucoma eye drops and occurrence of glaucoma surgery. A retrospective study based on the French national health insurance information system, 2008-2016,” Acta Ophthalmol. (Copenh.), vol. 98, no. 7, Nov. 2020, doi: 10.1111/aos.14410.
- A. G. Konstas et al., “The treatment of glaucoma using topical preservative-free agents: an evaluation of safety and tolerability,” Expert Opin. Drug Saf., vol. 20, no. 4, pp. 453–466, Apr. 2021, doi: 10.1080/14740338.2021.1873947.
- M. Misiuk-Hojlo et al., “The RELIEF study: Tolerability and efficacy of preservative-free latanoprost in the treatment of glaucoma or ocular hyper- tension,” Eur. J. Ophthalmol., vol. 29, no. 2, pp. 210–215, Mar. 2019, doi: 10.1177/1120672118785280.
- J.-F. Rouland et al., “Efficacy and safety of preservative-free latanoprost eye- drops, compared with BAK-preserved latanoprost in patients with ocular hypertension or glaucoma,” Br. J. Ophthalmol., vol. 97, no. 2, pp. 196–200, Feb. 2013, doi: 10.1136/bjophthalmol-2012-3021