Nευροπαθητικός πόνος του κερατοειδούς

Ο νευροπαθητικός οφθαλμικός πόνος (ΝΟΠ) είναι μια κατάσταση που χαρακτηρίζεται από χρόνιο, επίμονο πόνο στα μάτια, συχνά χωρίς εμφανή σημεία βλάβης ή φλεγμονής. Αυτός ο τύπος πόνου οφείλεται σε βλάβη ή δυσλειτουργία των νεύρων, προκαλώντας έντονη ευαισθησία στον οφθαλμό. Από τους διάφορους τύπους ΝΟΠ, ο νευροπαθητικός πόνος του κερατοειδούς (ΝΠΚ) είναι ιδιαιτέρως δύσκολος στη διάγνωση και αντιμετώπιση^1,2. Οι ασθενείς με ΝΠΚ παρουσιάζουν σημαντική δυσφορία, παρά την απουσία αντικειμενικών ευρημάτων κατά την κλινική εξέταση, γεγονός που συχνά οδηγεί σε λανθασμένη διάγνωση, συνήθως ως ξηροφθαλμία. Λόγω της υποδιάγνωσής του, είναι σημαντικό να εξεταστούν οι διαγνωστικές και θεραπευτικές στρατηγικές^3–6.

Τα αίτια του ΝΠΚ είναι πολυπαραγοντικά και μπορούν να οφείλονται είτε σε οφθαλμικούς είτε σε συστηματικούς παράγοντες^1,3,7. Η κατανόηση της υποκείμενης αιτίας είναι θεμελιώδους σημασίας για την αποτελεσματική διαχείριση και θεραπεία.

Οι οφθαλμικές αιτίες μπορεί να είναι αποτέλεσμα χειρουργικών επεμβάσεων ή άλλης παθολογίας του κερατοειδούς. Οι χειρουργικές και ιδιαιτέρως οι διαθλαστικές επεμβάσεις όπως η LASIK, είναι από τις συχνότερες αιτίες ΝΠΚ. Αυτές οι επεμβάσεις μπορούν να προκαλέσουν μηχανική βλάβη στα νεύρα του κερατοειδούς, οδηγώντας σε αυξημένη ευαισθησία. Ομοίως, ένα χειρουργείο καταρράκτη, μιας μεταμόσχευσης κερατοειδούς ή και ενός απλού τραύματος στους οφθαλμούς μπορεί να οδηγήσει σε νευροπαθητικό πόνο μέσω βλάβης των νευρικών ινών του κερατοειδούς. Άλλες οφθαλμικές αιτίες περιλαμβάνουν την κερατοπάθεια μετά από θεραπευτική ακτινοβόληση, κερατίτιδες (ιδίως ερπητικές), τις υποτροπιάζουσες αποπτώσεις του επιθηλίου του κερατοειδούς καθώς και τη χρόνια έκθεση σε τοξικές ουσίες ή φάρμακα (π.χ. οφθαλμικές σταγόνες με συντηρητικά τύπου BAK).

Συστηματικές ασθένειες και καταστάσεις μπορεί, επίσης, να προκαλέσουν ΝΠΚ. Αυτοάνοσα νοσήματα, όπως το σύνδρομο Sjogren, ο συστηματικός ερυθηματώδης λύκος (ΣΕΛ), η σαρκοείδωση και η φλεγμονώδης νόσος του εντέρου (ΙΦΝΕ) είναι γνωστό ότι δύνανται να επηρεάσουν τα νεύρα του κερατοειδούς, προκαλώντας τελικά νευροπαθητικό πόνο. Άλλες συστηματικές αιτίες περιλαμβάνουν την ινομυαλγία, τη νευραλγία του τριδύμου και τη νευροπάθεια των λεπτών ινών. Τα φάρμακα, ιδιαίτερα τα χημειοθεραπευτικά φάρμακα, μπορούν επίσης να προκαλέσουν περιφερική νευροπάθεια, επηρεάζοντας μεταξύ άλλων και τους οφθαλμούς.

Οι μηχανισμοί πόνου στον νευροπαθητικό πόνο είναι ιδιαίτερα πολύπλοκοι και περιλαμβάνουν τόσο την περιφερική όσο και την κεντρική νευρική ευαισθητοποίηση^1,3,5,7. Αυτές οι διαδικασίες αλλοιώνουν τις φυσιολογικές αποκρίσεις των νεύρων, ενισχύοντας τα σήματα πόνου.

Η περιφερική ευαισθητοποίηση συμβαίνει όταν οι υποδοχείς πόνου γίνονται υπερδραστήριοι. Αυτή η αυξημένη ευαισθησία οδηγεί σε μειωμένη ουδό του πόνου από ερεθίσματα που συνήθως δεν είναι ικανά να τον προκαλέσουν (αλλοδυνία), όπως μια υποκλινική ξηροφθαλμία ή ένας απαλός φωτισμός. Οι προ-φλεγμονώδεις μεσολαβητές που απελευθερώνονται κατά τη διαδικασία αυτή συμβάλλουν στην αυξημένη ευαισθησία. Με την πάροδο του χρόνου, αυτή η συνεχής περιφερική διέγερση μπορεί να προκαλέσει δομικές αλλαγές στις νευρικές ίνες, οδηγώντας τελικά σε έναν φαύλο κύκλο ενίσχυσης του πόνου.

Σε περιπτώσεις εμμένουσας περιφερικής ευαισθητοποίησης, ενδέχεται τελικά να προκληθούν μεταβολές στο κεντρικό νευρικό σύστημα (ΚΝΣ), οδηγώντας σε κεντρική ευαισθητοποίηση. Αυτή η κατάσταση περιλαμβάνει την υπερευαισθησία των κεντρικών νευρώνων στα σήματα πόνου. Ακόμα και όταν δεν υπάρχει συνεχιζόμενη περιφερική διέγερση, αυτοί οι νευρώνες γίνονται εξαιρετικά δραστήριοι, προκαλώντας συνεχόμενη αντίληψη του πόνου. Ένα από τα χαρακτηριστικά της κεντρικής ευαισθητοποίησης είναι η αποσύνδεση μεταξύ των περιφερικών ερεθισμάτων και της αντίληψης του πόνου, όπου οι ασθενείς βιώνουν πόνο χωρίς καμία προφανή εξωτερική αιτία. Αυτή η χρόνια και έντονη αντίληψη του πόνου καθιστά τον ΝΠΚ εξουθενωτικό για τον ασθενή αλλά και ιδιαίτερα δύσκολο στη διάγνωση και θεραπεία.

Η διάγνωση είναι εξαιρετικά δύσκολη λόγω της απουσίας εμφανών ευρημάτων και συχνά της επικάλυψης των συμπτωμάτων με ευρήματα όπως η ξηροφθαλμία. Ωστόσο, αρκετά διαγνωστικά εργαλεία και τεστ μπορούν να βοηθήσουν στον εντοπισμό του νευροπαθητικού πόνου.

Οι ασθενείς συχνά αναφέρουν υπερβολικές αντιδράσεις σε ήπια ερεθίσματα, όπως ο αέρας, η ενστάλαξη οφθαλμικών σταγόνων ή ακόμα και ο απλός βλεφαρισμός. Ένα παρατεταμένο ιστορικό αποτυχημένων θεραπειών της ξηροφθαλμίας ή επιδείνωση των υποκειμενικών συμπτωμάτων παρά τα βελτιούμενα αντικειμενικά ευρήματα, μπορεί να υποδηλώνει νευροπαθητική αιτία. Τα ερωτηματολόγια πόνου που εστιάζουν στην ποιότητα ζωής και τη σοβαρότητα των συμπτωμάτων μπορούν να βοηθήσουν στην αξιολόγηση του νευροπαθητικού στοιχείου. Είναι σημαντικό να ακούσουμε και να πιστέψουμε τον ασθενή ακόμα και όταν τα συμπτώματα δε συνοδεύονται από ευρήματα στη λυχνία. Στις περισσότερες περιπτώσεις, η εξέταση στη σχισμοειδή λυχνία αποκαλύπτει μια υγιή οφθαλμική επιφάνεια, χωρίς σημεία φλεγμονής ή βλάβης. Αυτή η έλλειψη αντικειμενικών ευρημάτων μπορεί να οδηγήσει σε λανθασμένη διάγνωση και ακατάλληλες θεραπείες. Η μέτρηση της ευαισθησίας των νεύρων του κερατοειδούς με εργαλεία όπως η αισθησιομετρία Cochet-Bonnet ή με μεθόδους μη επαφής (π.χ. αισθησιομετρία Belmonte) μπορεί να παράσχει ποσοτικά δεδομένα για τη λειτουργία των νεύρων. Η αυξημένη ευαισθησία υποδεικνύει συχνά περιφερική νευρική δυσλειτουργία και μπορεί να μας προσανατολίσει για την περαιτέρω διερεύνηση του ΝΠΚ. Για τη διαφοροδιάγνωση περιφερικής και κεντρικής νευρικής ευαισθητοποίησης χρησιμοποιείται το τεστ υδροχλωρικής προπαρακαΐνης όπου γίνεται ενστάλαξη της ουσίας. Κατά την πρώτη περίπτωση τα συμπτώματα υποχωρούν πλήρως, ενώ στη δεύτερη περίπτωση η ευαισθησία παραμένει και εντείνεται³.

Ωστόσο, η πιο αξιόπιστη εξέταση για τη διάγνωση του ΝΠΚ είναι η συνεστιακή μικροσκόπηση (confocal)^2,8,9. Αυτή η απεικονιστική τεχνική επιτρέπει την απεικόνιση ανωμαλιών των νευρικών απολήξεων του κερατοειδούς, που δεν ανιχνεύονται με άλλες μεθόδους. Αυτά περιλαμβάνουν:

o             Μικρονευρώματα: ανώμαλες νευρικές απολήξεις, οι οποίες χρησιμεύουν ως ευαίσθητος και ειδικός βιοδείκτης του νευροπαθητικού πόνου.

o             Μειωμένη πυκνότητα νευρικών ινών: Μείωση στην πυκνότητα των νεύρων του κερατοειδούς είναι συχνά εμφανής σε νευροπαθητικές καταστάσεις.

o             Αυξημένη ελίκωση και αναδιπλώσεις των νεύρων: Αυτές οι δομικές ανωμαλίες υποδηλώνουν δυσλειτουργία και υπερδραστηριότητα των νεύρων.

o             Αυξημένη πυκνότητα δενδριτικών κυττάρων: Αυτός ο δείκτης φλεγμονής παρατηρείται τόσο στην ξηροφθαλμία όσο και στο νευροπαθητικό πόνο και δεν διαφοροποιεί τις δύο καταστάσεις.

Η θεραπεία του νευροπαθητικού πόνου στοχεύει τόσο στη μείωση του πόνου όσο και στην αναγέννηση των νεύρων. Δεν υπάρχει μία θεραπεία που να λειτουργεί αποτελεσματικά για όλους τους ασθενείς, επομένως οι θεραπευτικές στρατηγικές πρέπει να εξατομικεύονται σύμφωνα με τις ανάγκες του κάθε ασθενούς^2,4,6.

Η διαχείριση της οφθαλμικής επιφάνειας⁶ περιλαμβάνει πολλές θεραπείες που στοχεύουν στην αποκατάσταση της υγείας της επιφάνειας του οφθαλμού και στην προώθηση της αναγέννησης των νεύρων. Μια βασική θεραπευτική επιλογή είναι η καλή ενυδάτωση με χρήση τεχνητών δακρύων και θεραπευτικών φακών επαφής. Επιπλέον, ο αυτόλογος ορός^4,5 περιέχει αυξητικούς παράγοντες, όπως ο αυξητικός παράγοντας (NGF), που προάγουν την αναγέννηση των νεύρων. Μελέτες υποστηρίζουν ότι η θεραπεία με αυτόλογο ορό μειώνει τις νευρικές αναδιπλώσεις και τα μικρονευρώματα, οδηγώντας σε ανακούφιση από τον πόνο. Πρόκειται για οικονομική λύση που είναι εύκολα προσβάσιμη στο νοσοκομείο. Μια άλλη επιλογή είναι η χρήση αμνιακής μεμβράνης. Οι αυτοδιατηρούμενες κρυοσυντηρούμενες αμνιακές μεμβράνες έχουν δείξει αντιφλεγμονώδη, αντιϊνωτικά και νευροτροφικά αποτελέσματα, προάγοντας την επούλωση των νεύρων και παρέχοντας ανακούφιση από τα συμπτώματα. Η τοπική αντιφλεγμονώδης θεραπεία περιλαμβάνει ανοσοκατασταλτικούς παράγοντες, όπως τα τοπικά στεροειδή, η κυκλοσπορίνη 0,5% ή η λιφιτεγκράστη 5%, τα οποία χρησιμοποιούνται συχνά για τη μείωση της φλεγμονής της οφθαλμικής επιφάνειας. Επίσης, σταγόνες τακρόλιμους 0,03% (off-label) μπορούν να χρησιμοποιηθούν για αυτόν τον σκοπό.

Συχνά απαιτείται συστηματική φαρμακευτική αγωγή για τη διαχείριση του πόνου^2,3,5, ιδιαίτερα όταν υπάρχει κεντρική ευαισθητοποίηση. Τα συνήθως χρησιμοποιούμενα φάρμακα περιλαμβάνουν αντισπασμωδικά όπως η γκαμπαπεντίνη, η πρεγκαμπαλίνη και η καρβαμαζεπίνη, τα οποία είναι αποτελεσματικά στη ρύθμιση των νευρικών οδών του πόνου. Επίσης, τρικυκλικά αντικαταθλιπτικά (TCAs) και αναστολείς επαναπρόσληψης σεροτονίνης και νορεπινεφρίνης βοηθούν στην ανακούφιση του χρόνιου πόνου μέσω της τροποποίησης της αντίληψης του πόνου στο κεντρικό νευρικό σύστημα. Αν και οι αγωνιστές οπιοειδών χρησιμοποιούνται με προσοχή λόγω του εθιστικού τους δυναμικού, φάρμακα όπως η τραμαδόλη μπορούν να συνταγογραφηθούν σε σοβαρές περιπτώσεις. Η δοξυκυκλίνη, εκτός από την αντιβιοτική δράση της, παρουσιάζει και αντιφλεγμονώδη δράση αναστέλλοντας την παραγωγή και τη δράση των μεταλλοπρωτεϊνασών (MMPs) και φλεγμονωδών κυτοκινών. Η βιταμίνη Β12 επάγει την αναγέννηση των νεύρων και την επανεπιθηλιοποίηση και μπορεί να συμβάλει στην ανακούφιση του πόνου.

Στις νέες θεραπείες^5,10, η χαμηλή δόση ναλτρεξόνης ερευνάται για την ικανότητά της να βελτιώνει την ευαισθησία των νεύρων του κερατοειδούς και να τροποποιεί την αίσθηση του πόνου. Η σενεγερμίνη (Oxervate)¹¹, μια ανασυνδυασμένη μορφή ανθρώπινου αυξητικού παράγοντα των νεύρων, έχει εγκριθεί από τον FDA για τη νευροτροφική κερατίτιδα και μελετάται η χρήση της στον νευροπαθητικό πόνο. Επίσης, οι μοριοτροποποιητές εγκεφαλίνης, νευροπεπτίδια που εμπλέκονται στην τροποποίηση του πόνου, εξετάζονται για το θεραπευτικό τους δυναμικό στη μείωση του οφθαλμικού πόνου. Τέλος, νεότερες μελέτες έχουν δείξει ότι η βοτουλινική τοξίνη Α (Botox)¹² έχει θέση στη θεραπεία του ΝΠΚ αναστέλλοντας τα νευρικά ερεθίσματα και την απελευθέρωση του πεπτιδίου που σχετίζεται με το γονίδιο της καλσιτονίνης (CGRP) στο αυχενικό σύμπλεγμα του τριδύμου, μειώνοντας την περιφερική και κεντρική ευαισθητοποίηση.

Ο νευροπαθητικός οφθαλμικός πόνος είναι μια ασαφώς καθορισμένη και πολύπλοκη πάθηση, η οποία περιλαμβάνει σημαντικές διαγνωστικές και θεραπευτικές προκλήσεις. Με τα συνεχώς αυξανόμενα διαγνωστικά εργαλεία και ιδίως με τη χρήση του συνεστιακού μικροσκοπίου, ο νευροπαθητικός πόνος αρχίζει να αναγνωρίζεται ευρέως στην οφθαλμολογική κοινότητα. Ωστόσο, περαιτέρω μελέτες είναι απαραίτητες για την καθιέρωση πρότυπων πρωτοκόλλων θεραπείας. Μια πολυπαραγοντική προσέγγιση, η οποία περιλαμβάνει τόσο τη θεραπεία της οφθαλμικής επιφάνειας όσο και τη συστηματική διαχείριση του πόνου, είναι απαραίτητη για την αντιμετώπιση αυτής της χρόνιας και συχνά εξαντλητικής παθολογίας. Πρωταρχικό στοιχείο διάγνωσης αποτελεί η υποκειμενική συμπτωματολογία του ασθενούς και δε θα πρέπει να παραβλέπεται επί απουσίας αντικειμενικών ευρημάτων.