Skip to main content

Δυστροφία Fuchs: παρόν και μέλλον

Συντάκτες

Άννα Κουρουπάκη MD, MSC
Υπεύθυνη Ιατρείου Κερατοειδούς, ΓΝΑ Κοργιαλένειο-Μπενάκειο ΝΕΕΣ
Επικοινωνία: kouroupakianna@yahoo.gr

Ευφροσύνη Παπαευθυμίου MD, MSC, FEBO
Επικοινωνία: epapaefthimiou@yahoo.gr

Η δυστροφία Fuchs αποτελεί την κύρια αιτία μεταμόσχευσης κερατοειδούς παγκοσμίως. Στην παρούσα ανασκόπηση καταγράφεται η σύγχρονη γνώση και αναδεικνύονται υποσχόμενες, διαγνωστικές και θεραπευτικές, μελλοντικές κατευθύνσεις.

Η δυστροφία Fuchs (FECD) είναι μία αμφοτερόπλευρη, βραδέως εξελισσόμενη διαταραχή του κερατοειδικού ενδοθηλίου. Αποτελεί τη συχνότερη πρωτοπαθή δυστροφία του ενδοθηλίου, η οποία περιγράφηκε πρώτη φορά το 1910 από τον καθηγητή Ernst Fuchs.

Διακρίνονται δύο μορφές:

α) Ανάλογα με το χρόνο έναρξης της νόσου, η επικρατέστερη όψιμης έναρξης και η σπανιότερη πρώιμης έναρξης και

β) Ανάλογα με την παρουσία ή όχι guttae, με επιδημιολογική υπεροχή αυτής με συνύπαρξη guttae.1

Επιδημιολογία

Ο υπολογισμός του επιπολασμού και της επίπτωσης είναι δυσχερής, λόγω της διακύμανσης τόσο στον κλινικό ορισμό της guttae όσο και στον ρυθμό εξέλιξης της νόσου. Μελέτες αναφέρουν ποσοστό 11% και 7% κεντρικής guttae στον γυναικείο και ανδρικό πληθυσμό άνω των 55 ετών αντίστοιχα στην Ισλανδία (Zoega 2006), περίπου 3.9–6.6% στον πληθυσμό ηλικίας άνω των 40 ετών στις Ηνωμένες Πολιτείες της Αμερικής (Goar 1934, Lorenzetti et al.1967), 4.1% στους Ιάπωνες με ηλικία μεγαλύτερη των 40 ετών (Higa et al. 2011), 6.7% στον κινεζικής καταγωγής πληθυσμό της Σιγκαπούρης και 3.7% στους Ιάπωνες άνω των 50 ετών (Kitagawa et al. 2002). Η ηλικία αποτελεί συνεπώς έναν πολύ ισχυρό παράγοντα κινδύνου. Στη συχνότερη όψιμης έναρξης μορφή της νόσου, η guttae εμφανίζεται την τέταρτη δεκαετία της ζωής και η νόσος γίνεται συμπτωματική την έκτη – έβδομη. Στην πρώιμης έναρξης παρουσιάζεται την πρώτη δεκαετία ζωής.

Προσβάλλει και τα δύο φύλα, με υπεροχή του γυναικείου σε αναλογία 2.5:1 έως 3:1. Στην πρώιμης έναρξης νόσο, η αναλογία μεταξύ των φύλων είναι 1:1.2

Σύμφωνα με την Global Survey of Corneal Transplantation and Eye Banking, η FECD αποτελεί την κύρια αιτία μεταμόσχευσης κερατοειδούς.3

Αιτιολογία

Η κληρονομικότητα της FECD εκτιμάται στο 39%4 και είναι τυπικά αυτοσωματική επικρατούσα με ατελή διεισδυτικότητα και ποικίλη εκφραστικότητα.

Οι γενετικοί παράγοντες παίζουν σημαντικό ρόλο στην πρώιμης έναρξης μορφή της νόσου. Μεταλλάξεις στην αλυσίδα a2 του κολλαγόνου 8 (COL8A2) έχουν ταυτοποιηθεί. Ο ρόλος του γονιδίου αυτού, το οποίο εδράζεται στο χρωμόσωμα 1, είναι η κωδικοποίηση μιας πρωτεΐνης της εξωκυττάριας θεμέλιας ουσίας. Η πρωτεΐνη αυτή εκκρίνεται από τα ενδοθηλιακά κύτταρα και αποτελεί βασικό συστατικό στοιχείο της δεσκεμετείου μεμβράνης (DM). 5

Η γενετική της όψιμης έναρξης μορφής της νόσου χαρακτηρίζεται από μεγαλύτερη ετερογένεια. Έτσι εξηγείται γιατί μόνο το 50% των ασθενών εμφανίζει οικογενειακή συρροή.

Τα γονίδια που έχουν συσχετιστεί είναι 4,6:

  • TCF4 – το συχνότερο, κωδικοποιεί την E2-2 πρωτεΐνη
  • SLC4A11 – κωδικοποιεί το κανάλι ιόντων που εμπλέκεται στην απορρόφηση υγρού από το ενδοθήλιο
  • ZEB1 – κωδικοποιεί τη zinc finger transcription factor protein και ρυθμίζει την έκφραση των διαφορετικών κολλαγόνων και την επιθηλιο-μεσεγχυματική μετάβαση
  • AGBL1 – κωδικοποιεί την ATP/GTP binding protein-like 1
  • LOXHD1 – πιθανόν υπεύθυνο για τη λανθασμένη πρωτεϊνική αναδίπλωση, η οποία στη συνέχεια δρα κυτταροτοξικά
  • KANK4, LAMC1, ATP1B1 – εμπλεκόμενα στη ρύθμιση της κυκλοφορίας του υγρού διά του κερατοειδούς.

Παράγοντες κινδύνου σχετιζόμενοι με τη σοβαρότητα της νόσου είναι το κάπνισμα, ο σακχαρώδης διαβήτης και η έκθεση σε υπεριώδη ακτινοβολία.

Οφθαλμικές συσχετίσεις αποτελούν η οπίσθια πολύμορφος κερατοειδική δυστροφία, ο κερατόκωνος (Lipman et al.1990), η αξονική υπερμετρωπία, ο αβαθής πρόσθιος θάλαμος και το γλαύκωμα (Nagarsheth et al.2012, Pitts & jay. 1990), η οφθαλμική υπερτονία (Nagarsheth et al.2012) και τα drusen της ωχράς κηλίδος (Rao et al. 1998).

Στις συστηματικές συσχετίσεις συμπεριλαμβάνονται η μυοτονική δυστροφία (Mootha et al.2017), η απώλεια ακοής (Riazuddin et al.2012) και η καρδιαγγειακή νόσος (Olsen 1984).

Παθοφυσιολογία

Αν και διάφοροι μηχανισμοί έχουν προταθεί ως εμπλεκόμενοι στην παθοφυσιολογία της FECD (Εικόνα 1), οι ακριβείς υποκείμενες παθογενετικές οδοί παραμένουν ένα ανοιχτό πεδίο έρευνας. Κύρια θεωρία αποτελεί η αλληλεπίδραση γενετικών και περιβαλλοντικών παραγόντων.

Όλοι οι προτεινόμενοι μηχανισμοί έχουν να κάνουν με τη διάσπαση του ενδοθηλιακού φραγμού, αποτέλεσμα της οποίας είναι η απώλεια της κερατοειδικής στεγανότητας και διαφάνειας. Το ισοζύγιο εισροής – εκροής υγρού διατηρείται από την παρακυττάρια παρουσία των σφιχτών συνδέσεων- tight junctions, τη λειτουργεία των K+-Na+-ATPάση αντλιών καθώς και με τη βοήθεια μεμβρανικών πρωτεϊνών, όπως οι aquaporins και ο SLC4A11 encoded sodium-borate cotransporter.

Οι καναλοπάθειες και η δυσλειτουργία της αντλίας εξαιτίας ανεπαρκούς παροχής ATP από τα μιτοχόνδρια, απόρροια της μειωμένης δραστηριότητας της οξειδάσης του κυτοχρώματος, συμπεριλαμβάνονται στις κύριες αιτίες.8

Η συνεχόμενη συγκέντρωση αντιδραστικών παραγώγων οξυγόνου, εξαιτίας της χρόνιας έκθεσης σε υπεριώδη ακτινοβολία, σε συνδυασμό με τις υψηλές μεταβολικές απαιτήσεις του ενδοθηλίου, επάγουν οξειδωτικό στρες το οποίο επηρεάζει το πυρηνικό και μιτοχονδριακό DNA. Λαμβάνοντας υπόψη ότι τα ενδοθηλιακά κύτταρα παραμένουν στη G1 φάση του κυτταρικού κύκλου, γίνεται εμφανές ότι η χρονικά αθροιζόμενη οξειδωτική επίδραση οδηγεί σε αυξημένη κυτταρική απόπτωση.2

Η απόπτωση επάγεται, επίσης, από την απόκριση του ενδοπλασματικού δικτύου, η οποία αφορά σε μη αναδίπλωση των πρωτεϊνών, κάτι που αυξάνει περισσότερο τα επίπεδα οξειδωτικού στρες.9 Επιπροσθέτως, η θεωρία της επιθηλιο-μεσεγχυματικής μετάβασης μπορεί να εξηγήσει την αυξημένη εναπόθεση ινιδίων κολλαγόνου επί της DM10. Τα ενδοθηλιακά κύτταρα υφίστανται φαινοτυπικές αλλαγές και εκκρίνουν υπενδοθηλιακά πρωτεΐνες της εξωκυττάριας θεμέλιας ουσίας σε υπερβολικό βαθμό.

Ένα ακόμη παθογενετικό μονοπάτι αφορά στην παρουσία τρινουκλεοτιδικών επαναλήψεων του TCF4 γονιδίου, που έχουν ως αποτέλεσμα τοξικότητα των RNA αντιγράφων ή της non-ATG (RAN) μετάφρασης ή συνδυασμό των δύο.11

Εικόνα 1. Ο φαύλος κύκλος της παθοφυσιολογίας της δυστροφίας Fuchs. Progress in Retinal and Eye Research Volume 80, January 2021, 100863

Ιστοπαθολογία

Η FECD αφορά αρχικά το ενδοθήλιο, αλλά με την πάροδο του χρόνου, όλες οι στοιβάδες του κερατοειδούς τελικά επηρεάζονται. Τα ιστοπαθολογικά ευρήματα εντοπίζονται στην αρχή κεντρικά, με ακόλουθη περιφερική επέκταση.

Η πυκνότητα του μονόστοιβου ενδοθηλίου μειώνεται. Η επιταχυνόμενη απώλεια των ενδοθηλιακών κυττάρων αντιρροπείται σε πρώτη φάση από τον πλειομορφισμό και πολυμεγεθισμό των εναπομεινάντων. Το τανυσμένο ενδοθήλιο έχει στη συνεστιακή μικροσκοπία εμφάνιση δίκην όψης φράουλας (Εικόνα 2). Η DM είναι συνολικά παχυσμένη εξαιτίας υπενδοθηλιακών εναποθέσεων ουσιών εξωκυττάριας θεμέλιας ουσίας που σχηματίζουν τις χαρακτηριστικές προεξοχές- excrescenses, γνωστές ως σταγονοειδείς βλάβες. Καλούνται guttae και προεξέχουν προς τον πρόσθιο θάλαμο. Ο κατάλογος των ανιχνευόμενων υπερεκφρασμένων εξωκυττάρων ουσιών περιλαμβάνει κολλαγόνο τύπου 1,3,4,5,6,7,15,16, λαμινίνη, φιμπρονεκτίνη, ιντεγκρίνη a4, TGFBI, κλαστερίνη και άλλες πρωτεογλυκάνες (Gottsch et al.2005, Jurkunas et al.2009, Matthaei et al.2014, Poulsen et al.2014, Weller et al.2014, Okumura et al.2017). Στα τελικά στάδια η DM καθίσταται ινωτική.

Το στρώμα εμφανίζει αυξημένο αριθμό ενεργοποιημένων κερατοκυττάρων και τροποποιημένη εξωκυττάρια θεμέλια ουσία, τόσο ως προς τη σύσταση όσο και ως προς τη δομή. Αυτές οι μεταβολές φαίνεται ότι προϋπάρχουν του κλινικού οιδήματος. Με την εξέλιξη της νόσου το στρώμα παχύνεται εξαιτίας του οιδήματος και υπάρχει κυτταρική απώλεια στο πρόσθιο στρώμα. Σε προχωρημένο στάδιο αναπτύσσονται υποεπιθηλιακή ουλοποίηση και περιφερική νεοαγγείωση. Φλεγμονώδη στοιχεία δεν αναμένεται να εντοπιστούν.

Τα επιθηλιακά ευρήματα έγκεινται σε διακυττάριο και ενδοκυττάριο οίδημα, αποκόλληση από τη βασική μεμβράνη και αποπροσανατολισμό της βασικής στοιβάδας και σχηματισμό φυσαλίδων -bullae σε προχωρημένο στάδιο.

Τα κερατοειδικά νεύρα εμφανίζονται μειωμένα αριθμητικά στη συνεστιακή μικροσκοπία. Αυτή η σημαντική ελάττωση συσχετίζεται αρνητικά με το κεντρικό κερατοειδικό πάχος (Schrems- Hoesl et al.2013) και αντανακλάται στη μειωμένη ευαισθησία του κερατοειδούς (Ahuja et al.2012).

Στις σπάνιες περιπτώσεις non guttae μορφών της νόσου, οι ανωτέρω ιστοπαθολογικές αλλοιώσεις υπάρχουν με ταυτόχρονη απουσία των προεξοχών της DM.

Εικόνα 2. Συνεστιακή μικροσκοπία: Φυσιολογικό ενδοθήλιο vs ενδοθήλιο σε δυστροφία Fuchs (Zhang J, Patel DV. The pathophysiology of Fuchs’ endothelial dystrophy – a review of molecular and cellular insights. Exp Eye Res. 2015;130:97–105. with permission from Elsevier and 2015 American Academy of Ophthalmology, www.aao.org.)

Κλινική εικόνα

Στα αρχικά στάδια της νόσου, η παρουσία guttae προκαλεί οπτικές διαταραχές, επηρεάζοντας την ποιότητα όρασης του ασθενούς. Η οπτική οξύτητα και ευαισθησία αντίθεσης συσχετίζονται σημαντικά με το ποσοστιαίο εμβαδό της guttae.12

Όταν εγκαθίσταται οίδημα κερατοειδούς, οι ασθενείς παραπονούνται για ανώδυνη θολή όραση και glare, ιδιαίτερα τις πρωινές ώρες, εξαιτίας του ότι ο ιστός υφίσταται αυξημένη ενυδάτωση λόγω των ολονύχτια κλειστών βλεφάρων. Επιπλέον, το υπερμετρωπικό shift κατά τη διάρκεια της ημέρας εγείρει την ανάγκη χρήσης πολλαπλών ζευγών γυαλιών διαφορετικής διάθλασης.2 Σε προχωρημένα στάδια οι ραγείσες φυσαλίδες προξενούν σημαντικό πόνο, επιφορά και περαιτέρω επιδείνωση της όρασης.

Η οπτική οξύτητα μπορεί να φτάσει σε επίπεδα κινούμενης χειρός όταν συνυπάρχει ουλοποίηση.

Στη σχισμοειδή λυχνία, η guttae εμφανίζεται ως στικτές εσοχές της DM, που συρρέουσες προσδίδουν μια εικόνα δίκην σφυρηλατημένου μετάλλου σε direct illumination και διακρίνονται ως σταγονοειδείς βλάβες σε retroillumination (Εικόνα 3). Αρχικά εντοπίζονται κεντρικά και ακολούθως, όσο η νόσος προχωρά, επεκτείνονται περιφερικά περισσότερο οριζοντίως. Τόσο το εύρος όσο και η συρροή των βλαβών εκτιμώνται. Η DM είναι παχυσμένη (broad tangential illumination). Το στρωματικό οίδημα έχει εικόνα αρχικά γκρίζα και δίκην θολής υάλου αργότερα, όταν καθίσταται ολικού πάχους. Οι επιθηλιακές αλλοιώσεις, τα ελλείμματα, η υποεπιθηλιακή ίνωση και η περιφερική νεοαγγείωση είναι τελικού σταδίου ευρήματα.

Εικόνα 3. FECD στη σχισμοειδή λυχνία. Από το αρχείο του Ιατρείου Κερατοειδούς, ΓΝΑ Κοργιαλένειο-Μπενάκειο ΝΕΕΣ

Διάγνωση και κλινική σταδιοποίηση

Όλες οι περιπτώσεις guttae δεν είναι προοδευτικές και άρα η μετάπτωση σε FECD δεν είναι δεδομένη. Κατά συνέπεια, η σωστή διαφοροποίηση μεταξύ guttae και FECD θεωρείται απαραίτητη. Η guttae αφορά αποκλειστικά την DM, χωρίς κλινική συμμετοχή των υπόλοιπων στιβάδων του κερατοειδούς.13 Αντίθετα στη FECD, εκτός από τις χαρακτηριστικές κυτταρικές αλλαγές του ενδοθηλίου υπάρχει δευτερογενής συμμετοχή των υπόλοιπων στιβάδων του κερατοειδούς. Η διεξοδική διερεύνηση του οικογενειακού ιστορικού, ο γενετικός έλεγχος καθώς και η παρουσία οιδήματος του στρώματος του κερατοειδούς σε έναν ασθενή ή ακόμα και σε συγγενή αυτού είναι μεγάλης σημασίας και συμβάλει στη διάγνωση FECD.13

Ένα από τα βασικότερα κλινικά κριτήρια για την αξιολόγηση των ασθενών με FECD καθώς και για τη λήψη χειρουργικών αποφάσεων, είναι οι περιορισμοί που θέτει η νόσος στην καθημερινή ζωή των ασθενών λόγω ημερήσιων διακυμάνσεων στην οπτική οξύτητα, θόλωσης όρασης και διαξιφιστικού οφθαλμικού άλγους. Το 1978 προτάθηκε από τους Krachmer και συν μια κλίμακα βαθμονόμησης, βασισμένη στη βιομικροσκοπία του κερατοειδούς με σχισμοειδή λυχνία. Αυτή αποτελεί έως και σήμερα την πιο διαδεδομένη κλίμακα ταξινόμησης της FECD (Πίνακας 1). Σύμφωνα με αυτή τη σταδιοποίηση, το πιο προχωρημένο στάδιο της νόσου περιλαμβάνει κερατοειδείς με guttae και έντονο ενδοστρωματικό οίδημα. Σε πρώιμα στάδια της νόσου η ύπαρξη ήπιου στρωματικού οιδήματος είναι δύσκολο να διαγνωσθεί μέσω της βιομικροσκόπησης.14

Η μέτρηση του πάχους του κερατοειδούς με τη χρήση της παχυμετρίας υπερήχων αποτελεί το gold standard, για τη διάγνωση κερατοειδικού οιδήματος σε ασθενείς με FECD.10 Ένα βασικό ωστόσο μειονέκτημα της συγκεκριμένης μεθόδου είναι η επαφή του στυλεού μέτρησης με τον κερατοειδή σε διαφορετικό σημείο αυτού κατά την διάρκεια της μέτρησης κάθε φορά.15 Η Scheimpflung τοπογραφία καθώς και η οπτική τομογραφία συνοχής πρόσθιου ημιμορίου, είναι οι πιο εξελιγμένες μέθοδοι μέτρησης του πάχους του κερατοειδούς σε διαφορετικά σημεία αυτού, ενώ παράλληλα προσφέρουν μετρήσεις υψηλής αξιοπιστίας και επαναληψιμότητας16 (Εικόνα 4). Οι Repp και συν. (2013), πρότειναν τη μέτρηση του λόγου του πάχους του κεντρικού προς τον περιφερικό κερατοειδή ως μία αντικειμενική μέτρηση για τον προσδιορισμό της βαρύτητας της FECD.17

Η φωτογραφική απεικόνιση με retroillumination μπορεί να χρησιμοποιηθεί για να χαρτογραφήσει τον αριθμό και τη θέση των αλλοιώσεων της guttae ασθενών με FECD.18 Η συνεστιακή μικροσκοπία κερατοειδούς μπορεί επίσης να προσδιορίσει με μεγάλη ακρίβεια τον αριθμό, την πυκνότητα και το σχήμα των κυττάρων του ενδοθηλίου.19

Εικόνα 4. Οπτική τομογραφία συνοχής πρόσθιου ημιμορίου. Οίδημα κερατοειδούς με αύξηση του μετρούμενου πάχους, ινωτική DM και επιθηλιακό έλλειμμα σε προχωρημένου σταδίου FECD. Από το αρχείο του Ιατρείου Κερατοειδούς, ΓΝΑ Κοργιαλένειο-Μπενάκειο ΝΕΕΣ

Αντιμετώπιση

Α. Χειρουργική θεραπεία FECD

Για πολλές δεκαετίες, η διαμπερής κερατοπλαστική αποτέλεσε θεραπεία εκλογής ασθενών με FECD. Ωστόσο, οι ελάχιστα επεμβατικές χειρουργικές τεχνικές (lamellar endothelial keratoplasty) που έχουν αναπτυχθεί παρέχουν ταχύτερη και καλύτερη οπτική αποκατάσταση με λιγότερο αστιγματισμό, διατήρηση της φυσιολογικής νεύρωσης, μικρότερα ποσοστά μολύνσεων και απόρριψης μοσχεύματος. Νεότερες μέθοδοι όπως η δεσκεμετόρηξη χωρίς την ένθεση μοσχεύματος, η έγχυση ενδοθηλιακών κυττάρων στον πρόσθιο θάλαμο και άλλες μη χειρουργικές παρεμβάσεις ίσως προσφέρουν μια προοπτική θεραπείας σε πρώιμα στάδια της νόσου.

  1. Descemet Stripping Automated Endothelial Keratoplasty (DSAEK)

Το 2004 περιγράφηκε από τον Melles20 και τους συνεργάτες του, για πρώτη φορά, η κερατοπλαστική χωρίς ράμματα, που περιλάμβανε μια κυκλική διάνοιξη και απομάκρυνση της DM (δεσκεμετόρηξη), την ένθεση στον πρόσθιο θάλαμο μοσχεύματος που απαρτίζεται από οπίσθιο στρώμα, DM και ενδοθήλιο και τέλος την επικέντρωση του μοσχεύματος και τη σταθεροποίησή του με τη βοήθεια μιας φυσαλίδας αέρα. Το 2006, η χρήση αυτόματου μικροκερατόμου για την παρασκευή του μοσχεύματος έδωσε την ονομασία DSEAK στη συγκεκριμένη τεχνική.21 Το 2017-2018, προτάθηκε η μείωση του πάχους του μοσχεύματος σε ‘’ultrathin’’ και ‘’nanothin’’.22.23

  1. Descemet Membrane Endothelial Keratoplasty (DMEK)

Tο 2006 δημοσιεύτηκε από τον Melles24 η πρώτη τεχνική DMEK. Αυτή η τεχνική περιλαμβάνει διαχωρισμό της DM και του ενδοθηλίου του δότη από το υποκείμενο στρώμα25, με υποεπιθηλιακή έγχυση αέρα ή μπλε του τρυπανίου.26 Μετά την τρυπάνωση του συμπλέγματος DM –ενδοθήλιο και την χρώση αυτού με μπλε του τρυπανίου, πραγματοποιείται είσοδος του μοσχεύματος στον πρόσθιο θάλαμο του δέκτη, στον οποίο έχει προηγηθεί δεσκεμετόρηξη. Αφού το μόσχευμα ξεδιπλώσει ομαλά στον πρόσθιο θάλαμο, επικεντρώνεται και σταθεροποιείται με τη βοήθεια της έγχυσης αερίου, τυπικά SF6 20%.

Ένα μόσχευμα DMEK, καθώς απαρτίζεται μόνο από ενδοθήλιο και DM, έχει πάχος που κυμαίνεται περίπου στα 15μm. Όσο πιο λεπτό είναι το μόσχευμα, τόσο πιο δύσκολος καθίσταται ο διεγχειρητικός χειρισμός του. Τα πλεονεκτήματα ενός τόσο λεπτού μοσχεύματος είναι η πιο γρήγορη αποκατάσταση της οπτικής οξύτητας και ο σημαντικά μικρότερος κίνδυνος απόρριψης μοσχεύματος.26,27 Ένα μόσχευμα DSEK απαρτίζεται από ενδοθήλιο, DM και οπίσθιο στρώμα, το πάχος του οποίου ποικίλλει από 50-150 μm. Πρόκειται για ένα πιο ‘’άκαμπτο’’ μόσχευμα, γεγονός που το τοποθετεί σε πλεονεκτική θέση ως προς τη διάνοιξή του στον πρόσθιο θάλαμο, ιδιαίτερα σε οφθαλμούς που θεωρούνται υψηλού κινδύνου (π.χ υαλοειδεκτομή, αφακία, γλαύκωμα κ.λπ.).

Οι επιπλοκές της DSAEK και της DMEK είναι συγκρίσιμες και περιλαμβάνουν αποκόλληση του μοσχεύματος, διεγχειρητική αιμορραγία, αύξηση της ενδοφθάλμιας πίεσης εξαιτίας κορικού αποκλεισμού ή απόκρισης στα κορτικοστεροειδή, σύνδρομο Urrets – Zavalia, πρωτοπαθή ή δευτεροπαθή απόρριψη μοσχεύματος, θολερότητες του ενδοφακού και οίδημα της ωχράς κηλίδας.28 Υπερμετρωπική στροφή μπορεί να παρουσιαστεί και στις δύο χειρουργικές διαδικασίες, ωστόσο ο μέσος όρος της υπερμετρωπίας είναι χαμηλότερος σε ασθενείς που υποβλήθηκαν σε DMEK συγκριτικά με ασθενείς στους οποίους έγινε DSAEK.26,27 Ο αριθμός των ενδοθηλιακών κυττάρων που καταστρέφονται σε πενταετή επιβίωση μοσχευμάτων φαίνεται να μην παρουσιάζει κάποια στατιστικά σημαντική διαφορά ανάμεσα στις δύο χειρουργικές τεχνικές.29

  1. Descemetorhexis Without Endothelial Keratoplasty (DWEK)

Πολλαπλές μελέτες σημειώνουν διαύγεια του κερατοειδικού στρώματος σε περιπτώσεις αποκόλλησης του ενδοθηλιακού μοσχεύματος μετά από Endothelial Keratoplasty (ΕΚ) ή ακόμα σε περιπτώσεις δεσκεμετόρηξης χωρίς την ένθεση μοσχεύματος.31,32 Πρόσφατες μελέτες αναφέρουν την πρωτοπαθή δεσκεμετόρηξη χωρίς μεταμόσχευση ενδοθηλίου ως πιθανή θεραπεία FECD. Τα αποτελέσματά όμως ποικίλουν από μελέτη σε μελέτη, μειώνοντας έτσι την αξιοπιστία της μεθόδου. Αυτό μπορεί να οφείλεται σε παράγοντες όπως η διαφορετική χειρουργική τεχνική ή σε διαφοροποίηση μεταξύ χαρακτηριστικών των ασθενών (διαφορετική ηλικία, συνύπαρξη οφθαλμικών ή συστηματικών οντοτήτων, περιβαλλοντικοί και γενετικοί παράγοντες).33 Η δεσκεμετόρηξη μικρής διαμέτρου, της τάξης των 4mm, φαίνεται πως συμβάλλει σε επιτυχή μετανάστευση των ενδοθηλιακών κυττάρων της οπίσθιας κερατοειδικής επιφάνειας (10 στους 13 οφθαλμούς)33. Ο μέσος χρόνος παραμονής του κερατοειδικού οιδήματος μέχρι την επίτευξη πλήρους διαύγειας του κερατοειδούς είναι 3.14 μήνες.34 Μολονότι το επιστημονικό και ερευνητικό ενδιαφέρον είναι αυξημένο, η τεχνική αυτή δεν φαίνεται επί του παρόντος να ανταποκρίνεται στις θεραπευτικές απαιτήσεις της FECD.

  1. Φακοθρυψία σε ασθενείς με κερατοειδική δυστροφία Fuchs

Το χειρουργικό πλάνο σε ασθενείς με καταρράκτη και FECD παρουσιάζει μεγάλο ενδιαφέρον, με κύριο ερώτημα της αντιμετώπισης των δύο αυτών οφθαλμικών οντοτήτων σε διαφορετικό χρόνο ή της διενέργειας ενός συνδυασμένου χειρουργείου. Πάχος κερατοειδούς πάνω από 640μm αποτελεί όριο για την ανάπτυξη ενδοθηλιακής ανεπάρκειας μετά από φακοθρυψία, υποστηρίζοντας τη διενέργεια συνδυασμένου χειρουργείου.

Οι τρεις χειρουργικές προσεγγίσεις που προτείνονται είναι οι εξής35 :

Α. Χειρουργείο καταρράκτη πριν την ΕΚ προτείνεται σε ασθενείς με αρχόμενη FECD και σημαντικού βαθμού καταρράκτη. Η πιθανότητα ανάπτυξης μεγάλης ανεπάρκειας ενδοθηλιακών κυττάρων και ανάγκης διενέργειας ΕΚ δευτερογενώς προσεγγίζει το 20%.36 Στους ασθενείς αυτής της κατηγορίας, προτείνεται ο χρόνος της φακοθρυψίας να είναι ο ελάχιστος δυνατός με συνεχή προστασία του ενδοθηλίου με ιξωδοελαστικό υλικό, σύμφωνα με την ‘’soft-shell’’ τεχνική.37 Άλλες μελέτες ερευνούν τη διενέργεια χειρουργείου καταρράκτη με femtosecond – laser (FLACS) σε ασθενείς με FECD, με σημαντικά πλεονεκτήματα στην προστασία του ενδοθηλίου έναντι της κλασικής μεθόδου φακοθρυψίας.36,38

Β. ΕΚ πριν από το χειρουργείο καταρράκτη μπορεί να εφαρμοστεί σε ασθενείς ηλικίας κάτω των 50 ετών με έκδηλη FECD, αλλά διαυγή προ-πρεσβυωπικό κρυσταλλοειδή φακό και βαθύ πρόσθιο θάλαμο.35 ΕΚ πριν το χειρουργείο του καταρράκτη προτείνεται σε οφθαλμούς με προχωρημένο οίδημα κερατοειδούς και σχηματισμό φυσαλίδων. Η διαύγεια που θα αποκτήσει ο κερατοειδής μετά την κερατοπλαστική θα παρέχει ακριβέστερη μέτρηση της δύναμης του ενδοφακού που θα χρησιμοποιηθεί στη φακοθρυψία.35

Γ. Συνδυασμένο χειρουργείο φακοθρυψίας και ΕΚ προτείνεται σε ασθενείς με μέτριου βαθμού FECD και ώριμο καταρράκτη. Ασθενείς με μέτριου βαθμού FECD, διαυγή κρυσταλλοειδή φακό και ρηχό πρόσθιο θάλαμο, επίσης υποβάλλονται σε συνδυασμένο χειρουργείο.35 Ένα τέτοιου τύπου χειρουργείο παρουσιάζει καλύτερη σχέση κόστους – οφέλους σε σχέση με τη διενέργεια ξεχωριστών χειρουργείων.

  1. Αναστολείς Rho – Κινάσης (ROCK)

Η έγχυση καλλιεργημένων ενδοθηλιακών κυττάρων στον πρόσθιο θάλαμο ασθενών με FECD αποτελεί μια πολλά υποσχόμενη μέθοδο που προτάθηκε από τον Kinoshita το 2017. Η συνδυασμένη χρήση αναστολέα Rho Kινάσης φαίνεται να ενισχύει την προσκόλληση των νέων ενδοθηλιακών κυττάρων και να μειώνει την απόπτωση.40 Σε πρόσφατη κλινική μελέτη41, όπου καλλιεργημένα ενδοθηλιακά κύτταρα σε συνδυασμό με αναστολέα Rho-Kινάσης ενέθηκαν στον πρόσθιο θάλαμο ασθενών με φυσαλιδώδη κερατοπάθεια, το οίδημα του κερατοειδούς μειώθηκε σε επίπεδα κάτω από 630μm (follow up 2 χρόνων), ενώ στις 24 εβδομάδες η πυκνότητα των ενδοθηλιακών κυττάρων μετρήθηκε πάνω από 1.000 κύτταρα/mm2, σε 10 από τους 11 οφθαλμούς που συμπεριλάμβανε η μελέτη. Πρόκειται για μια πολλά υποσχόμενη θεραπευτική προσέγγιση για τη θεραπεία της FECD.

Β. Φαρμακευτική Θεραπεία FECD

Η φαρμακευτική θεραπεία της FECD περιορίζεται στην αρχή της κερατοειδικής αφυδάτωσης και την ενστάλαξη υπέρτονων κολλυρίων χλωριούχου νατρίου 5%. Με τον τρόπο αυτόν επιτυγχάνεται μείωση του επιθηλιακού αλλά όχι του στρωματικού οιδήματος του κερατοειδούς. Δεν έχει έως σήμερα αποδειχθεί αν η χρήση τοπικών στεροειδών έχει δράση στον κερατοειδικό ενδοθηλιακό φραγμό.42 Ουσίες όπως το λίθιο, η Νακετυλκυστεΐνη και η sulforaphane καταδεικνύουν σε πρώιμα στάδια ερευνών πιθανή αποτελεσματικότητα.2

Επιπλέον, γονιδιακές θεραπείες (adenovirus vector therapy και CRISPR gene editing) δείχνουν υποσχόμενες2 και κλινικές μελέτες σχετιζόμενες με τον υποκείμενο επικρατούντα γονότυπο της νόσου (π.χ. TGF4), το φύλο, την ηλικία, την εθνικότητα και το οικογενειακό και ιατρικό ιστορικό των ασθενών43 ενδέχεται να οδηγήσουν σε μια μη χειρουργική θεραπευτική προσέγγιση.

Συμπεράσματα

Περαιτέρω μελέτες των παθογενετικών μηχανισμών της δυστροφίας Fuchs θα προσφέρουν πολύτιμη γνώση, αξιοποιήσιμη σε πρώιμες διαγνωστικές, προγνωστικές και θεραπευτικές προσεγγίσεις.

Η τεχνολογική πρόοδος των διαγνωστικών μηχανημάτων έχει ήδη προσφέρει μεγαλύτερη τυποποίηση στην απεικόνιση και εκτίμηση της νόσου και αναμένεται ότι με τη συνδρομή της τεχνητής νοημοσύνης θα αναπτυχθούν λεπτομερέστερα συστήματα σταδιοποίησης, με προσανατολισμό στην αντικειμενικότερη λήψη χειρουργικών θεραπευτικών αποφάσεων.

Η εξέλιξη των ελάχιστα επεμβατικών χειρουργικών τεχνικών στο μέλλον προσδοκάται ότι θα βελτιώσει τα χειρουργικά αποτελέσματα.

Βιβλιογραφία

  1. Moshirfar M et al. Fuchs Endothelial Dystrophy. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2022 Jan.2021 Nov 2
  2. Caterina Sarnicola, Asim V Farooq, Kathryn Colby. Fuchs Endothelial Corneal Dystrophy: Update on Pathogenesis and Future Directions. Eye Contact Lens 2019 Jan;45(1):1-10
  3. Gain P et al. Global Survey of Corneal Transplantation and Eye Banking. JAMA Ophthalmol. 2016 Feb;134(2):167-73
  4. Afshari NA et al. Genome-wide association study identifies three novel loci in Fuchs endothelial corneal dystrophy. Nat Commun. 2017; 8: 14898
  5. Gottsch JD, Sundin OH, Liu SH, et al. Inheritance of a novel COL8A2 mutation defines a distinct early-onset subtype of Fuchs corneal dystrophy. Invest Ophthalmol Vis Sci 2005; 46: 1934–1939
  6. Matthaei M et al. Fuchs Endothelial Corneal Dystrophy: Clinical, Genetic, Pathophysiologic, and Therapeutic Aspects. Annual Review of Vision Science. 2019. 5:151-75
  7. Gargi Gouranga Nanda, Debasmita Pankaj Alone. REVIEW: Current understanding of the pathogenesis of Fuchs’ endothelial corneal dystrophy. Mol Vis. 2019 Jun 5;25:295-310
  8. Gargi Gouranga Nanda and Debasmita Pankaj Alone. REVIEW: Current understanding of the pathogenesis of Fuchs’ endothelial corneal dystrophy. Mol Vis. 2019; 25: 295–310
  9. Engler C, Kelliher C, Spitze AR, Speck CL, Eberhart CG, Jun AS. Unfolded protein response in fuchs endothelial corneal dystrophy: a unifying pathogenic pathway? Am J Ophthalmol. 2010;149:194–202
  10. Okumura N, Minamiyama R, Ho LT, Kay EP, Kawasaki S, Tourtas T, Schlotzer-Schrehardt U, Kruse FE, Young RD, Quantock AJ, Kinoshita S, Koizumi N. Involvement of ZEB1 and Snail1 in excessive production of extracellular matrix in Fuchs endothelial corneal dystrophy. Lab Invest. 2015;95:1291–304
  11. Wieben ED, Aleff RA, Tang X, Butz ML, Kalari KR, Highsmith EW, Jen J, Vasmatzis G, Patel SV, Maguire LJ, Baratz KH, Fautsch MP. Trinucleotide Repeat Expansion in the Transcription Fac- tor 4 (TCF4) Gene Leads to Widespread mRNA Splicing Changes in Fuchs’ Endothelial Corneal Dystrophy. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2017;58:343–52
  12. Shinya Watanabe et al. Relationship between Corneal Guttae and Quality of Vision in Patients with Mild Fuchs’ Endothelial Corneal Dystrophy. Ophthalmology. 2015 Oct;122(10):2103-9
  13. Seitz B, Hager T. 2016. Clinical phenotypes of Fuchs endothelial corneal dystrophy (FECD), disease progression, differential diagnosis, and medical therapy. In Current Treatment Options for Fuchs Endothelial Dystrophy, ed. C Cursiefen, AS Jun, pp. 25–50. New York: Springer
  14. Repp DJ, Hodge DO, Baratz KH, McLaren JW, Patel SV. 2013. Fuchs’ endothelial corneal dystrophy: subjective grading versus objective grading based on the central-to-peripheral thickness ratio. Ophthalmology 120:687–94
  15. E. Pateras and A. I. Kouroupaki Comparison of Central Corneal Thickness Measurements be- tween Angiovue Optical Coherence Tomography, Ultrasound Pachymetry and Ocular Biometry, Ophthalmology Research: An International Journal, 13(4): 1-9, 2020; Article no.OR.61476 ISSN: 2321-7227
  16. Rio-Cristobal A, Martin R. 2014. Corneal assessment technologies: current status. Surv. Oph- thalmol. 59:599– 614
  17. Repp DJ, Hodge DO, Baratz KH, McLaren JW, Patel SV. 2013. Fuchs’ endothelial corneal dystrophy: subjective grading versus objective grading based on the central-to-peripheral thickness ratio. Ophthalmology 120:687–94
  18. Eghrari AO, Mumtaz AA, Garrett B, Rezaei M, Akhavan MS, et al. 2017. Automated retroillumination photography analysis for objective assessment of Fuchs Corneal Dystrophy severity. Cornea 36:44–47
  19. Giasson CJ, Solomon LD, Polse KA. 2007. Morphometry of corneal endothelium in patients with corneal guttata. Ophthalmology 114:1469–75
  20. Melles GR,Wijdh RH, Nieuwendaal CP. 2004. A technique to excise the descemet membrane from a recipient cornea (descemetorhexis). Cornea 23:286–88
  21. Gorovoy MS. 2006. Descemet-stripping automated endothelial keratoplasty. Cornea 25:886–89
  22. Price FW Jr., Price MO. 2017. Combined Cataract/DSEK/DMEK: changing expectations. Asia. Pac. J. Ophthalmol. 6:388–92
  23. Cheung AY, Hou JH, Bedard P, Grimes V, Buckman N, et al. 2018 Technique for preparing ultrathin and nanothin Descemet stripping automated endothelial keratoplasty tissue. Cornea 37:661–66
  24. Balachandran C, Ham L, Verschoor CA, Ong TS, van der Wees J, Melles GR. 2009. Spontaneous corneal clearance despite graft detachment in descemet membrane endothelial keratoplasty. Am. J. Ophthalmol. 148:227–34.e1
  25. Szurman P, Januschowski K, Rickmann A, Damm LJ, Boden KT, Opitz N. 2016. Novel liquid bubble dissection technique for DMEK lenticule preparation. Graefes Arch. Clin. Exp. Ophthalmol. 254:1819–23
  26. Droutsas K, Lazaridis A, Papaconstantinou D, Brouzas D, Moschos MM, et al. 2016. Visual outcomes after Descemet membrane endothelial keratoplasty versus descemet stripping automated endothelial keratoplasty-comparison of specific matched pairs. Cornea 35:765–71
  27. Hamzaoglu EC, Straiko MD, Mayko ZM, Sales CS, Terry MA. 2015. The first 100 eyes of standardized descemet stripping automated endothelial keratoplasty versus standardized Descemet membrane endothelial keratoplasty. Ophthalmology 122:2193–99
  28. Deng SX, Lee WB, Hammersmith KM, Kuo AN, Li JY, et al. 2018. Descemet membrane endothelial keratoplasty: safety and outcomes: a report by the American academy of ophthalmology. Ophthalmology 125:295–310
  29. Price DA, Kelley M, Price FW Jr., Price MO. 2018. Five-year graft survival of Descemet membrane endothelial keratoplasty (EK) versus Descemet stripping EK and the effect of donor sex matching. Ophthalmology 125:1508–14
  30. Kruse FE, Laaser K, Cursiefen C, Heindl LM, Schlotzer-Schrehardt U, et al. 2011. A stepwise approach to donor preparation and insertion increases safety and outcome of Descemet membrane endothelial keratoplasty. Cornea 30:580–87
  31. Balachandran C, Ham L, Verschoor CA, Ong TS, van der Wees J, Melles GR. 2009. Spontaneous corneal clearance despite graft detachment in descemet membrane endothelial keratoplasty. Am. J. Ophthalmol. 148:227–34.e1
  32. Shah RD, Randleman JB, Grossniklaus HE. 2012. Spontaneous corneal clearing after Descemet’s stripping without endothelial replacement. Ophthalmology 119:256–60
  33. Borkar DS, Veldman P, Colby KA. 2016. Treatment of Fuchs endothelial dystrophy by Descemet stripping without endothelial keratoplasty. Cornea 35:1267–73
  34. Davies E, Jurkunas U, Pineda R 2nd. 2018. Predictive factors for corneal clearance after Descemetorhexis without endothelial keratoplasty. Cornea 37:137–40
  35. Price FW Jr., Price MO. 2017. Combined Cataract/DSEK/DMEK: changing expectations. Asia. Pac. J. Ophthalmol. 6:388–92
  36. Zhu DC, Shah P, Feuer WJ, Shi W, Koo EH. 2018b. Outcomes of conventional phacoemulsification versus femtosecond laser–assisted cataract surgery in eyes with Fuchs endothelial corneal dystrophy. J. Cataract. Refract. Surg. 44:534–40
  37. Tarnawska D, Wylegala E. 2007. Effectiveness of the soft-shell technique in patients with Fuchs’ endothelial dystrophy. J. Cataract Refract. Surg. 33:1907–12
  38. Yong WWD, Chai H-C, Shen L, Manotosh R, Anna Tan WT. 2018. Comparing outcomes of phacoemulsification with femtosecond laser-assisted cataract surgery in patients with Fuchs endothelial dystrophy. Am. J. Ophthalmol. 196:170–80
  39. Price MO, Gupta P, Lass J, Price FW Jr. 2017. EK (DLEK, DSEK, DMEK): new frontier in cornea surgery. Annu. Rev. Vis. Sci. 3:69–90
  40. Okumura N, Kinoshita S, Koizumi N. 2017b. Application of Rho kinase inhibitors for the treatment of corneal endothelial diseases. J. Ophthalmol. 2017:2646904
  41. Kinoshita S, Koizumi N, Ueno M, Okumura N, Imai K, et al. 2018. Injection of cultured cells with a ROCK inhibitor for bullous keratopathy. N. Engl. J. Med. 378:995–1003
  42. Wilson SE, Bourne WM. 1988. Fuchs’ dystrophy. Cornea 7:2–18
  43. Hu J, Rong Z, Gong X, Zhou Z, Sharma VK, et al. 2018. Oligonucleotides targeting TCF4 trip- let repeat expansion inhibit RNA foci and mis-splicing in Fuchs’ dystrophy. Hum. Mol. Genet. 27:1015–26

Tags:

Διαβάστε ακόμα

Glafkoma Τόμος 16 – Τεύχος 3

Ελάχιστα Επεμβατική Χειρουργική Γλαυκώματος (MIGS): «ωφελέειν ή μη βλάπτειν»

valia
valia23/08/2022
xeirourgiki-katarakti Τόμος 16 – Τεύχος 3

Καταρράκτης σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη: Οδηγός επιβίωσης

valia
valia23/08/2022
Τόμος 16 – Τεύχος 3

Εκδήλωση CSCR σε ασθενή που νοσηλεύτηκε για COVID-19

valia
valia24/08/2022