Η αμφιβληστροειδοπάθεια της προωρότητας αποτελεί κλινική οντότητα άμεσα συνυφασμένη με την επιστημονική πρόοδο. Η σύγχρονη διαγνωστική και θεραπευτική προσέγγιση των νεογνών αποτελεί πρόκληση για τον κλινικό οφθαλμίατρο, προϋποθέτει τη συνεργασία με εξειδικευμένο νεογνολόγο και συμβάλλει στη βελτίωση της ποιότητας ζωής των ασθενών.
Η εξέλιξη της επιστήμης της νεογνολογίας συνέβαλε στην αύξηση της επιβίωσης πρόωρων νεογνών παρέχοντας τη δυνατότητα της μηχανικής υποστήριξης αναπνοής στις μονάδες εντατικής νοσηλείας νεογνών. Τη χρονική περίοδο που αναπτύχθηκε η μηχανική υποστήριξη της αναπνοής, η ανεξέλεγκτη παροχή και η πρώιμη έκθεση σε υψηλές συγκεντρώσεις οξυγόνου στα πρόωρα νεογνά συνέβαλε στην ανάπτυξη και μεγάλη επίπτωση της αμφιβληστροειδοπάθειας της προωρότητας1. Κατά τη διάρκεια της δεκαετίας 1940-50, η διεθνής επιστημονική κοινότητα αναφέρθηκε σε «επιδημία» της αμφιβληστροειδοπάθειας που παρατηρήθηκε στα πρόωρα νεογνά χαμηλού βάρους γέννησης. Προωρότητα ορίζεται ο τοκετός ενός εμβρύου πριν την 37η εβδομάδα της κύησης, ωστόσο τα κριτήρια που καθορίζουν την παρακολούθηση των νεογνών και τον έλεγχο εκείνων που παρουσιάζουν μεγαλύτερο κίνδυνο για ανάπτυξη αμφιβληστροειδοπάθειας της προωρότητας διαφοροποιούνται1.
Παθογένεση
Η μελέτη της αγγειακής ανάπτυξης του αμφιβληστροειδούς στην εμβρυϊκή ζωή συμβάλλει στην κατανόηση της παθοφυσιολογίας της αμφιβληστροειδοπάθειας της προωρότητας και παρέχει λεπτομερείς πληροφορίες για την ανάπτυξη και εξέλιξη της νόσου1. Στα αρχικά στάδια της κύησης, τα αρχέγονα μεσεγχυματικά ατρακτοειδή κύτταρα δημιουργούν τα πρόδρομα στοιχεία των αγγειακών τόξων. Με την πάροδο των εβδομάδων, τα ενδοθηλιακά κύτταρα των πρόδρομων αγγείων προκαλούν την έκκριση αυξητικού παράγοντα που συμβάλλει στην περεταίρω ανάπτυξη και σχηματισμό της αγγείωσης του αμφιβληστροειδούς.
Κατά την ενδομήτρια ζωή, παρατηρούνται σταθερά επίπεδα μοριακών παραγόντων, καθώς και ελεγχόμενες συνθήκες οξυγόνου με επακόλουθη αγγειακή ανάπτυξη. Ο αμφιβληστροειδής στερείται αγγείων μέχρι τον 4ο μήνα κύησης, ενώ τα αγγειακά δίκτυα αναπτύσσονται από τα υαλοειδικά αγγεία του οπτικού δίσκου προς την περιφέρεια. Ο ρινικός αμφιβληστροειδής φυσιολογικά αγγειούται πλήρως μετά τον 8ο μήνα κύησης, ενώ η κροταφική περιφέρεια κατά τη γέννηση. Συνεπώς, μετά τη γέννηση στα πρόωρα νεογνά, η αγγείωση δεν έχει ολοκληρωθεί επαρκώς. Τα επίπεδα του insulin growth factor 1 (IGF-1) μετρούνται σε πολύ χαμηλές συγκεντρώσεις, ενώ οι συνθήκες υπεροξίας που επικρατούν από την πρώιμη παροχή οξυγόνου ελαττώνουν τον αγγειακό ενδοθηλιακό αυξητικό παράγοντα (vascular endothelial growth factor – VEGF) και συμβάλλουν στην επιβράδυνση και αναστολή της αγγειακής ανάπτυξης (φάση 1). Στην πορεία της ανάπτυξης, η ωρίμανση του αμφιβληστροειδούς και η αύξηση των μεταβολικών του αναγκών δημιουργούν στον ιστό συνθήκες υποξίας, η οποία συμβάλλει στην αύξηση του IGF-1, την έκφραση αυξητικών παραγόντων και την απελευθέρωση VEGF από τον ανάγγειο περιφερικό αμφιβληστροειδή, που προάγουν τη δημιουργία νεόπλαστων αγγείων (φάση 2). Οι παραπάνω μεταβολές κα- ταλήγουν σε (1) ανάπτυξη της φυσιολογικής αγγείωσης του αμφιβληστροειδούς, μείωση του VEGF και υποχώρηση πιθανής αμφιβληστροειδοπάθειας ή (2) συνεχιζόμενη αύξηση VEGF με επακόλουθη παθολογική νεοαγγείωση. Συνεπώς, ο αγγειακός ενδοθηλιακός αυξητικός παράγοντας διαδραματίζει σημαντικό ρόλο στη διαδικασία της αγγείωσης και την ανάπτυξη της αμφιβληστροειδοπάθειας της προωρότητας. Αξίζει να σημειωθεί ότι η προσπάθεια αύξησης του IGF-1 άμεσα μετά τη γέννηση στα πρόωρα νεογνά στα επίπεδα που βρισκόταν κατά την ενδομήτρια ζωή, δεν φαίνεται να επηρεάζει την εμφάνιση της αμφιβληστροειδοπάθειας της προωρότητας, ενώ η αύξησή του συνέβαλε σε μείωση της επίπτωσης άλλων παθήσεων των προώρων (βρογχοπνευμονική δυσπλασία, ενδοκοιλιακή αιμορραγία)1,2.
Επιδημιολογία
Παγκοσμίως, παρατηρούνται 15.000.000 πρόωρες γεννήσεις ανά 1 έτος. Η συνολική επίπτωση της αμφιβληστροειδοπάθειας της προωρότητας είναι 0.11%, ενώ το ποσοστό φαίνεται να αυξάνεται στο 20% σε περιπτώσεις που συνυπάρχει νοσοκομειακή περίθαλψη για περισσότερο από 28 ημέρες. Υπολογίζεται ότι 80.000 παιδιά παγκοσμίως έχουν καταλήξει σε τύφλωση λόγω της κλινικής αυτής οντότητας. Αποτελεί γεγονός ότι η αμφιβληστροειδοπάθεια της προωρότητας σχετίζεται με την ηλικία κύησης και το μικρό βάρος γέννησης και έχει παρατηρηθεί ότι 68% των νεογνών με βάρος γέννησης μικρότερο από 1250 gr και 80% με βάρος μικρότερο από 1000gr θα παρουσιάσουν την πάθηση1.
Παρακολούθηση - Screening
Η εξέταση και παρακολούθηση των πρόωρων νεογνών για αμφιβληστροειδοπάθεια της προωρότητας πρέπει να πραγματοποιείται από εξιδεικευμένο οφθαλμίατρο. Η επιλογή των νεογνών καθώς και η συχνότητα παρακολούθησης δύναται να διαφοροποιείται και να εξατομικεύεται. Επιπλέον, έχουν παρατηρηθεί διαφορές στην επιλογή νεογνών για screening ανάλογα με την οικονομική και υλικοτεχνική υποδομή μεταξύ των χωρών1.
Τα νεογνά που θα υποβληθούν σε παρακολούθηση για αμφιβληστροειδοπάθεια της προωρότητας είναι εκείνα που παρουσιάζουν ηλικία κύησης μικρότερη από 32 εβδομάδες και βάρος γέννησης μικρότερο από 1500 gr. Επιπλέον, μεγαλύτερα νεογνά (32-36 εβδομάδων ή 1500-2000 gr) που παρουσιάζουν παράγοντες κινδύνου όπως μηχανική υποστήριξη αναπνοής, παρατεταμένη χορήγηση οξυγόνου, υπεροξαιμία, αιμοδυναμική αστάθεια, καρδιολογική ή αναπνευστική δυσχέρεια, θεωρείται ότι πρέπει να υποβάλλονται σε τακτική παρακολούθηση. Τα πρόωρα νεογνά ανεξάρτητα από την ηλικία κύησης πρέπει να υποβάλλονται σε οφθαλμολογική εξέταση περίπου 4-7 εβδομάδες μετά τη γέννηση και στη συνέχεια κάθε 1-3 εβδομάδες ανάλογα με τα ευρήματα σε κάθε περίπτωση. Η παρακολούθηση θα ολοκληρώνεται όταν συμπληρωθεί η αγγείωση του αμφιβληστροειδούς, σταματήσει η εξέλιξη πιθανής νόσου ή η νόσος φτάσει σε στάδιο όπου χρειάζεται θεραπεία. Αξίζει να σημειωθεί ότι η οφθαλμολογική εκτίμηση δεν συνιστάται τις πρώτες ημέρες ζωής, λόγω του ότι δεν αναμένουμε εξέλιξη της αγγειακής ανάπτυξης σε αυτό το χρονικό διάστημα σύμφωνα με την παθοφυσιολογία των οντότητας, καθώς επίσης και λόγω πιθανής παρουσίας του tunica vasculosa lentis που εμποδίζει τον ευκρινή έλεγχο του αμφιβληστροειδούς.
Σύμφωνα με τα αποτελέσματα του screening, η αμφιβληστροειδοπάθεια της προωρότητας δεν χρήζει θεραπείας σε όλες τις περιπτώσεις, ενώ συνήθως υποστρέφει. Στο μεγαλύτερο ποσοστό των πρόωρων νεογνών (90%) η κλινική οντότητα υποστρέφει, ενώ ένα μικρό ποσοστό χρήζει θεραπείας (4.5%) που σε σπάνιες περιπτώσεις καταλήγει σε τύφλωση (1.5%).
Ο έλεγχος του βυθού πρέπει να πραγματοποιείται από εξιδεικευμένο οφθαλμίατρο με έμμεσο οφθαλμοσκόπιο και φακό 28D, έπειτα από μυδρίαση με αραιωμένα κολλύρια tropixal 0.25% και phenylephrine 1-2% για αποφυγή συστηματικών επιπλοκών1,2.
Ταξινόμηση
Τα κλινικά ευρήματα της αμφιβληστροειδοπάθειας της προωρότητας περιγράφονται σύμφωνα με τη Διεθνή Ταξινόμηση της Αμφιβληστροειδοπάθειας της Προωρότητας 2005 (International Classification of Retinopathy of Prematurity), καθώς επίσης και την αναθεώρησή της (2021) (Εικόνα 1). Κάθε παράγοντας που χρησιμοποιείται για να ελέγξουμε την πορεία της χωρίζεται σε επιμέρους κατηγορίες3.
Σταδιοποίηση
Περιγράφει την παθολογική αγγείωση στην περιοχή της συνένωσης του περιφερικού ανώριμου ανάγγειου αμφιβληστροειδούς και του οπίσθιου αγγειούμενου. Η σταδιοποίηση καθορίζεται από τη σοβαρότητα της νόσου3.
Στάδιο1: αφοριστική γραμμή. Αποτελεί λεπτή, επίπεδη ελικοειδή γραμμή στην οποία καταλήγουν τα αγγεία με παθολογική τοξοειδή πορεία, πορεύεται παράλληλα με την πριονωτή περιφέρεια, ενώ είναι περισσότερο εμφανής κροταφικά.
Στάδιο 2: όχθος. Παρατηρείται ως ανύψωση πάνω από το επίπεδο του αμφιβληστροειδούς στην περιοχή της αφοριστικής γραμμής, ενώ παθολογικά αγγεία δύναται να εισέρχονται στον όχθο.
Στάδιο 3: εξωαμφιβληστροειδική ινοαγγειακή υπερπλασία. Ο ιστός που δημιουργείται εισέρχεται στο υαλοειδές σε συνέχεια με το οπίσθιο τμήμα του όχθου. Η σοβαρότητα του σταδίου αυτού υποδιαιρείται σε ήπια, μέτρια και βαριά.
Στάδιο 4: μερική αποκόλληση αμφιβληστροειδούς. Το στάδιο 4Α αφορά σε περιφερική εξωβοθρική αποκόλληση, ενώ το 4Β περιλαμβάνει την περιοχή της ωχράς. Η αποκόλληση αμφιβληστροειδούς παρουσιάζει κυρίως ελκτική και εξιδρωματική μορφή, με έντονες υαλοειδοαμφιβληστροειδικές έλξεις και διαρροή.
Στάδιο 5: καθολική αποκόλληση αμφιβληστροειδούς. Δύναται να εμφανίζεται ως λευκοκορία και είναι απαραίτητη η διαφορική διάγνωση από άλλες παθολογικές καταστάσεις (π.χ. ρετινοβλάστωμα, συγγενής καταρράκτης, νόσος Coats).
Εντόπιση
Αφορούν σε ομόκεντρες ζώνες του αμφιβληστροειδούς με κέντρο τον οπτικό δίσκο3.
Ζώνη Ι: αφορά έναν κεντρικό νοητό κύκλο, η ακτίνα του οποίου είναι διπλάσια από την απόσταση μεταξύ του οπτικού δίσκου και του κέντρου της ωχράς.
Ζώνη ΙΙ: εκτείνεται εξωτερικά της ζώνης Ι με ακτίνα από το κέντρο του οπτικού δίσκου μέχρι τη ρινική πριονωτή περιφέρεια. Επιπλέον, ορίζουμε την οπίσθια ζώνη ΙΙ, η οποία βρίσκεται ακριβώς γύρω από τη ζώνη Ι, με εύρος δύο θηλαίες διαμέτρους.
Ζώνη ΙΙΙ: αφορά τον υπολειπόμενο κροταφικό αμφιβληστροειδή περιφερικότερα της ζώνης ΙΙ.
Έκταση
Καθορίζεται η συνολική έκταση του προσβεβλημένου αμφιβληστροειδούς σε ώρες (clock hours)3.
Νόσος plus
Χαρακτηρίζεται από ελίκωση του αρτηριακού και διάταση του φλεβικού αγγειακού δικτύου που αφορά τουλάχιστον δύο τεταρτημόρια του οπίσθιου πόλου. Παρατηρείται αδυναμία διαστολής της κόρης και θολερότητες του υαλοειδούς. Υποδηλώνει τάση εξέλιξης της νόσου. Επιπλέον, περιγράφεται η νόσος pre-plus, η οποία αφορά πρόδρομη μορφή με ηπιότερα κλινικά ευρήματα από εκείνα της plus3.
Επιθετική νόσος
Αποτελεί άτυπη, ταχέως εξελισσόμενη μορφή της νόσου σε σύντομο χρονικό διάστημα (ημέρες). Δύναται να αφορά το οπίσθιο τμήμα, καθώς και οποιαδήποτε περιοχή του περιφερικού αμφιβληστροειδούς3.
Ουλωτική νόσος
Κάποιο ποσοστό των νεογνών με ενεργό νόσο (20%), θα αναπτύξει στοιχεία ουλωτικής νόσου, όπως υαλοειδοαμφιβληστροειδική ίνωση, ευθειασμό αγγείων με έλξη της ωχράς και του οπτικού δίσκου, σχηματισμό οπισθοφακικού ινοαγγειακού ιστού3.
Εικόνα 1: Συνοπτική παρουσίαση των αναθεωρημένων κριτηρίων για τη Διεθνή Ταξινόμηση της Αμφιβληστροειδοπάθειας της προωρότητας (International Classification of Retinopathy of Prematurity, Third Edition. Ophthalmology. 2021)
Τύπος
Καθορίζονται δύο τύποι της νόσου, ανάλογα με το εάν χρήζουν ή όχι άμεσης θεραπείας3. Αφορά τις κάτωθι περιπτώσεις αμφιβληστροειδοπάθειας της προωρότητας:
Τύπος 1: συνιστάται θεραπεία σε 72 ώρες
α) ζώνη Ι, οποιοδήποτε στάδιο με νόσο plus ή στάδιο 3 με ή χωρίς plus
β) ζώνη ΙΙ, στάδιο 2 ή 3 με νόσο plus
γ) επιθετική νόσος
Τύπος 2: συνιστάται παρακολούθηση της νόσου
α) ζώνη Ι, στάδιο 1 ή 2 χωρίς νόσο plus
β) ζώνη ΙΙ, στάδιο 3 χωρίς νόσο plus
Θεραπευτικές επιλογές
Αρχική θεραπευτική προσέγγιση για την αμφιβληστροειδοπάθεια της προωρότητας αποτέλεσε η χρήση κρυοπηξίας στην ανάγγεια περιοχή του αμφιβληστροειδούς. Η εφαρμογή της κρυοπηξίας στα νεογνά με εκτεταμένη νόσο συνέβαλε στη βελτίωση των ανατομικών και λειτουργικών αποτελεσμάτων σε σύγκριση με περιπτώσεις όπου δεν εφαρμόστηκε θεραπεία (CRYO-ROP study). Η κρυοπηξία σήμερα χρησιμοποιείται σε περιορισμένες περιπτώσεις, κυρίως όπου δεν υπάρχει πρόσβαση σε νεότερες τεχνικές4,5.
Η laser φωτοπηξία θεωρείται θεραπεία εκλογής της αμφιβληστροειδοπάθειας της προωρότητας επί σειρά ετών. Η φωτοπηξία με διοδικό laser είναι αυτή που συνήθως προτιμάται και πραγματοποιείται με τη χρήση του έμμεσου οφθαλμοσκοπίου και ενός φακού 28 D. Οι βολές καλύπτουν σε έκταση όλο τον ανάγγειο αμφιβληστροειδή προσθίως του όχθου (Εικόνα 2). Η πρόγνωση της νόσου φαίνεται να είναι πιο ευνοϊκή σε περιπτώσεις όπου πραγματοποιείται πρώιμη παρέμβαση σε σύγκριση με αργοπορημένη εφαρμογή της θεραπείας (Early Treatment for Retinopathy of Prematurity/ETROP study). Πιθανές επιπλοκές από την εφαρμογή της laser φωτοπηξίας είναι ο κίνδυνος απώλειας περιφερικού οπτικού πεδίου, η υψηλή μυωπική εκτροπή, ο καταρράκτης, η φθίση του βολβού ως απότοκος ισχαιμίας του πρόσθιου τμήματος του οφθαλμού, το έγκαυμα κερατοειδούς, ίριδας ή κρυσταλλοειδούς φακού και η αμφιβληστροειδική ή ενδοϋαλοειδική αιμορραγία6,7.
Εικόνα 2: Περιστατικό αμφιβληστροειδοπάθειας της προωρότητας όπου εφαρμόστηκε φωτοπηξία με διοδικό laser – εικόνες πριν (1) και μετά (2) την εφαρμογή της θεραπείας (από ΠΓΝ Ιωαννίνων).
Τα τελευταία χρόνια διαθέτουμε στη θεραπευτική μας φαρέτρα τις anti-VEGF ενέσεις που χορηγούνται στο νεογνό με ενδοϋαλοειδική έγχυση (Εικόνα 3). Οι anti-VEGF παράγοντες που έχουν δοκιμαστεί είναι η μπεβασιζουμάμπη, η ρανιμπιζουμάμπη και η αφλιβερσέπτη8. Η BEAT-ROP study συνέκρινε την αποτελεσματικότητα της έγχυσης μπεβασιζουμάμπης έναντι της laser φωτοπηξίας, ωστόσο τα αποτελέσματα της μελέτης δεν ήταν επαρκή ώστε να λάβει έγκριση για τη θεραπεία της ROP9. Στην πορεία, η RAINBOW study συνέκρινε την αποτελεσματικότητα και ασφάλεια της ενδοϋαλοειδικής χορήγησης ρανιμπιζουμάμπης 0.1 και 0.2mg έναντι της laser φωτοπηξίας.
Μέσος όρος υποτροπής της νόσου με αποτέλεσμα την ανάγκη για επαναχορήγηση θεραπείας στην ομάδα που έλαβε αρχικά ρανιμπιζουμάμπη ήταν οι 8 εβδομάδες μετά την έγχυση, ενώ υποτροπή παρατηρήθηκε σε περίπου 30% των περιπτώσεων. Η ρανιμπιζουμάμπη σε δόση 0.2mg αποδείχθηκε ανώτερη της laser θεραπείας, με καλύτερα ανατομικά και λειτουργικά αποτελέσματα και αποδεκτό προφίλ ασφάλειας στις 24 εβδομάδες μετά την έγχυση, το οποίο επιβεβαιώθηκε έως τα 2 έτη παρακολούθησης. Τα παιδιά που έλαβαν θεραπεία θα υποβληθούν σε παρακολούθηση έως τα 5 έτη ώστε να καθοριστούν μακροπρόθεσμες επιπτώσεις στην ανατομική και λειτουργική κατάσταση του οφθαλμού, καθώς και στη νευροανάπτυξη. Η ρανιμπιζουμάμπη έχει λάβει έγκριση για τη θεραπεία της αμφιβληστροειδοπάθειας της προωρότητας στην κλινική πράξη (2019)10,11. Έχει πραγματοποιηθεί κλινική μελέτη φάσης ΙΙΙ σχετικά με την ασφάλεια και αποτελεσματικότητα της αφλιμπερσέπτης στη θεραπεία της αμφιβληστροειδοπάθειας της προωρότητας12. Η διαδικασία ενδοϋαλοειδικής έγχυσης του φαρμάκου στα νεογνά διαφέρει από αυτή των ενηλίκων. Η αντισηψία της περιοχής, η χρήση κατάλληλου εξοπλισμού, το σημείο της έγχυσης ώστε να μην τραυματιστεί ο φακός ή ο αμφιβληστροειδής, η αντιβιοτική κάλυψη καθώς και η τακτική παρακολούθηση για την έγκαιρη ανίχνευση πιθανής αναζωπύρωσης αποτελούν απαραίτητα σημεία. Παρότι η μελλοντική θεραπεία της αμφιβληστροειδοπάθειας της προωρότητας με τη χρήση anti-VEGF παραγόντων παραμένει ελπιδοφόρα, προβληματισμοί που σχετίζονται με τη χρήση τους αποτελούν ο καθορισμός ενός πρωτοκόλλου παρακολούθησης, η βέλτιστη δοσολογία, η πιθανότητα και το αναμενόμενο χρονικό διάστημα για όψιμη νεοαγγείωση και αναζωπύρωση της νόσου, οι πιθανές επιπλοκές, η νευροανάπτυξη του νεογνού καθώς και τα μακροπρόθεσμα αποτελέσματα8-12.
Εικόνα 3: Περιστατικό αμφιβληστροειδοπάθειας της προωρότητας όπου εφαρμόστηκε ενδοϋαλοειδική έγχυση ρανιμπιζουμάμπης – εικόνες πριν (1) και μετά (2,3) την εφαρμογή της θεραπείας (από ΠΓΝ Ιωαννίνων).
Βιβλιογραφία
- Hellström A, Smith LE, Dammann O. Retinopathy of prematurity. Lancet. 2013 Oct 26;382(9902):1445-57
- Flynn JT, Chan-Ling T. Retinopathy of prematurity: two distinct mechanisms that underlie zone 1 and zone 2 disease. Am J Ophthalmol. 2006 Jul;142(1):46-59
- Chiang MF, Quinn GE, Fielder AR, Ostmo SR, Paul Chan RV, Berrocal A, Binenbaum G, Blair M, Peter Campbell J, Capone A Jr, Chen Y, Dai S, Ells A, Fleck BW, Good WV, Elizabeth Hartnett M, Holmstrom G, Kusaka S, Kychenthal A, Lepore D, Lorenz B, Mar- tinez-Castellanos MA, Özdek s, Ademola-Popoola D, Reynolds JD, Shah PK, Shapiro M, Stahl A, Toth C, Vinekar A, Visser L, Wallace DK, Wu WC, Zhao P, Zin A. Interna- tional Classification of Retinopathy of Prematurity, Third Edition. Ophthalmology. 2021 Oct;128(10):e51-e68
- Multicenter trial of cryotherapy for retinopathy of prematurity. Preliminary results. Cryo- therapy for Retinopathy of Prematurity Cooperative Group. Arch Ophthalmol. 1988 Apr;106(4):471-9
- Palmer EA, Hardy RJ, Dobson V, Phelps DL, Quinn GE, Summers CG, Krom CP, Tung B; Cryotherapy for Retinopathy of Prematurity Cooperative Group. 15-year outcomes following threshold retinopathy of prematurity: final results from the multicenter trial of cryotherapy for retinopathy of prematurity. Arch Ophthalmol. 2005 Mar;123(3):311-8
- Early Treatment For Retinopathy Of Prematurity Cooperative Group. Revised indications for the treatment of retinopathy of prematurity: results of the early treatment for retinop- athy of prematurity randomized trial. Arch Ophthalmol. 2003 Dec;121(12):1684-94
- Early Treatment for Retinopathy of Prematurity Cooperative Group, Good WV, Hardy RJ, Dobson V, Palmer EA, Phelps DL, Tung B, Redford M. Final visual acuity results in the early treatment for retinopathy of prematurity study. Arch Ophthalmol. 2010 Jun;128(6):663-71
- Süren E, Özkaya D, Çetinkaya E, Kalaycι M, Yigit K, Kücük MF, Erol MK. Comparison of bevacizumab, ranibizumab and aflibercept in retinopathy of prematurity treatment. Int Ophthalmol. 2022 Jan 30
- Mintz-Hittner HA, Kennedy KA, Chuang AZ; BEAT-ROP Cooperative Group. Efficacy of intravitreal bevacizumab for stage 3+ retinopathy of prematurity. N Engl J Med. 2011 Feb 17;364(7):603-15.
- Stahl A, Lepore D, Fielder A, Fleck B, Reynolds JD, Chiang MF, Li J, Liew M, Maier R, Zhu Q, Marlow N. Ranibizumab versus laser therapy for the treatment of very low birth- weight infants with retinopathy of prematurity (RAINBOW): an open-label randomised controlled trial. Lancet. 2019 Oct 26;394(10208):1551-1559
- Marlow N, Stahl A, Lepore D, Fielder A, Reynolds JD, Zhu Q, Weisberger A, Stiehl DP, Fleck B; RAINBOW investigators group. 2-year outcomes of ranibizumab versus laser therapy for the treatment of very low birthweight infants with retinopathy of prematu- rity (RAINBOW extension study): prospective follow-up of an open label, randomised controlled trial. Lancet Child Adolesc Health. 2021 Oct;5(10):698-707
- Chen PJ, Rossin EJ, Vavvas DG. Aflibercept for Retinopathy of Prematurity: A Sys- tematic Review and Meta-Analysis. Ophthalmic Surg Lasers Imaging Retina. 2021 Dec;52(12):673-681
